郭凡 孫大強

腫瘤和缺血性心臟病在世界范圍內(nèi)都是致死率很高的兩種疾病，其中肺癌發(fā)病率(11.6%)和死亡率(18.4%)居全球癌癥首位[1]。世界衛(wèi)生組織2016年公布的全球前10位死亡原因中缺血性心臟病居首位，且發(fā)病率逐年升高。這兩種疾病的發(fā)病年齡相近，有著共同致病因素，肺癌合并冠心病的檢出率越來越高。

一、冠心病合并肺部腫瘤治療策略的選擇

近年來肺癌的治療有多種方法，如放化療、靶向治療和免疫治療。但對于早期肺癌，尤其是肺癌中最常見的非小細胞肺癌，外科手術(shù)仍是提高病人5年生存率的最好治療方法。合并冠心病的病人行手術(shù)治療，圍術(shù)期容易發(fā)生心臟不良事件[2]。據(jù)2014年歐洲心臟病學(xué)會ESC指南報道，全球范圍內(nèi)非心臟手術(shù)的總并發(fā)癥發(fā)生率7%～11%，病死率0.8%～1.5%，高達42.0%是由于心臟并發(fā)癥引起的[3]。針對肺癌合并冠心病的治療策略，早期多為先行體外循環(huán)下心臟冠狀動脈轉(zhuǎn)流術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)重建心肌血供，待病人恢復(fù)后二期再行肺癌根治術(shù)。近年來經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和非體外循環(huán)的開展與應(yīng)用使其有了新的治療方法。

1.先行PCI后，再行肺癌根治術(shù)：重建心肌血供有兩種方法， PCI和CABG。微創(chuàng)治療尤其利于行二期肺癌根治術(shù)后病人圍手術(shù)期的咳嗽排痰，可降低術(shù)后肺部感染發(fā)生率。但植入支架會導(dǎo)致血管內(nèi)皮機械性損傷，加上金屬支架暴露于血液中，增加了局部血栓形成的機會從而易導(dǎo)致再狹窄的遠期并發(fā)癥。在支架被內(nèi)皮化之前，要求連續(xù)使用抗血小板藥物阿司匹林加氯吡格雷聯(lián)合治療，這個過程大約需要4周至3個月的時間，而再狹窄率較低的新型藥物洗脫支架，則需要更久(1年)時間才能完成內(nèi)皮化過程[4]。因此，指南推薦支架植入術(shù)后3個月內(nèi)最好不要施行擇期手術(shù)[5]。這會推遲肺癌病人接受限期手術(shù)治療的時間，增加腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移的風險。有報道顯示，支架植入后2周行胸腔鏡下肺癌根治術(shù)術(shù)中及圍術(shù)期并未出現(xiàn)心臟不良事件，但是抗凝藥物的持續(xù)應(yīng)用致使凝血時間延長，導(dǎo)致術(shù)中滲血，術(shù)后胸腔引流量以及拔管時間延長[6]。即使術(shù)中以及圍術(shù)期的心臟不良事件發(fā)生率并未顯著提高，但也不得不考慮因抗凝治療術(shù)中的出血風險與術(shù)中止血難度的提高。同時，腫瘤導(dǎo)致的高凝狀態(tài)以及腫瘤化療藥物的使用同樣也會促使血栓形成[7]，從而影響支架的通暢率。這種治療手段對同時患有冠心病的腫瘤病人來說是矛盾的。

2.冠脈搭橋術(shù)后，再行肺癌根治術(shù)：相比PCI，CABG更適合嚴重冠心病。CABG術(shù)后恢復(fù)期同樣會致使推遲腫瘤治療的時間。CABG后行肺癌根治術(shù)，面臨著承受短時間內(nèi)行兩次開胸手術(shù)的創(chuàng)傷，鑒于合并兩種疾病的病人年齡偏高，全身情況不一定能接受兩次較大的手術(shù)，分階段手術(shù)也存在危險性。同時，兩次手術(shù)也會造成兩次全麻從而增加麻醉風險，導(dǎo)致較高治療費用，較長住院時間。

3.同期行手術(shù)治療：20世紀80年代，報道了第一篇有關(guān)同期行冠狀動脈搭橋術(shù)和肺部切除術(shù)的報道[8]。 早期非體外循環(huán)技術(shù)與外科技術(shù)尚未成熟應(yīng)用之時，同期手術(shù)存在風險。有報道顯示分階段與同期手術(shù)的遠期生存率差別不大，但是同期手術(shù)的圍術(shù)期死亡率卻要高得多?？紤]到應(yīng)用于冠脈搭橋手術(shù)中的體外循環(huán)技術(shù)會影響到病人的免疫系統(tǒng)，從而可能增加腫瘤細胞的增殖和擴散風險，這使得這一術(shù)式在早期存在著很大的爭議。隨著非體外循環(huán)下心臟搭橋手術(shù)(off-pump CABG，OPCABG)的發(fā)展和外科技術(shù)水平的大幅度提高，越來越多的外科醫(yī)生嘗試行同期手術(shù)治療，并逐步將非體外循環(huán)技術(shù)應(yīng)用到同期手術(shù)過程中。近年來，同期手術(shù)的遠期生存率越來越高，5年生存率從早期的34.9%提升到67%[9]?？梢?，對于合并冠心病和肺癌的病人，同期手術(shù)是一種可選擇的治療方法。

二、同期手術(shù)的方法選擇

1.體外循環(huán)與不停跳冠脈搭橋的選擇：體外循環(huán)技術(shù)是行心臟手術(shù)的傳統(tǒng)支持手段。體外循環(huán)有以下弊端：(1)激活炎性因子反應(yīng)系統(tǒng)從而破壞人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；(2)影響機體的免疫功能，抑制細胞和體液免疫反應(yīng)，影響自然殺傷細胞的活性，對于癌癥病人，有可能加快腫瘤細胞的增殖和擴散；(3)微循環(huán)再灌注損傷可能會對術(shù)后各個系統(tǒng)的器官功能障礙發(fā)展產(chǎn)生一定的影響[10]；(4)通過導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷，炎性介質(zhì)釋放等機制加重對肺部的損傷，導(dǎo)致肺水腫，從而使得術(shù)后機械通氣時間延長和肺功能恢復(fù)減慢。非體外循環(huán)下不停跳搭橋技術(shù)越來越成熟，相比體外循環(huán)可以減少這些影響。近年來的文章多側(cè)重于研究非體外循環(huán)下行同期手術(shù)[11-12]，但不是所有病人都適合非體外循環(huán)技術(shù)，還需根據(jù)每位病人自身情況來進行選擇。

2.手術(shù)切口的選擇：OPCABG傳統(tǒng)的標準手術(shù)入路是經(jīng)胸骨正中入路，肺部腫瘤切除術(shù)傳統(tǒng)的標準手術(shù)入路是經(jīng)患側(cè)后外側(cè)切口進胸。行同期手術(shù)的病人最開始多為行胸骨正中切口搭橋后轉(zhuǎn)側(cè)開胸切口再行肺癌根治術(shù)，此類切口可以行徹底的淋巴結(jié)清掃，清楚暴露肺門結(jié)構(gòu)，降低術(shù)中出血風險，但是一次手術(shù)兩個切口，創(chuàng)傷較大，在兩部分手術(shù)之間要變換體位，術(shù)后并發(fā)癥多。單一行胸骨正中切口會對術(shù)后肺功能恢復(fù)有一定優(yōu)勢，可以減小創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛感輕。目前看，經(jīng)胸骨正中切開對于肺部腫瘤根治術(shù)來說視野顯露確實存在一定的難度[13]，尤其是左下葉切除術(shù)，技術(shù)要求較高，而對于右肺和左肺上葉切除，通過這種切口完成手術(shù)則更容易實現(xiàn)。隨著外科技術(shù)和手術(shù)器械的不斷改進，正中切口進行各個肺葉的切除已逐步被接受。但是有人質(zhì)疑胸骨正中切口會不會影響肺部腫瘤，特別是縱隔淋巴結(jié)清掃的切除范圍[14]，進而影響病人的遠期生存。為了完成淋巴結(jié)的徹底清掃，馬旭晨等[15]建議搭橋完畢后心包關(guān)閉前，經(jīng)升主動脈與上腔靜脈間隙，右肺動脈下方打開心包后壁后，顯露支氣管隆突清掃第七組淋巴結(jié)。孫江濱等[16]采用胸骨正中切口聯(lián)合腋下小切口的入路，既提供了清晰的手術(shù)視野，又避免了側(cè)開胸切口的疼痛。隨著胸腔鏡手術(shù)(VATS)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，目前已有部分中心在完成正中切口CABG后變換體位完成VATS肺癌根治術(shù)[17]，這也是一種新的選擇。

3.手術(shù)順序：手術(shù)順序取決于病人的情況和是否啟用體外循環(huán)。在使用體外循環(huán)時，應(yīng)先完成肺癌根治術(shù)再行體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋術(shù)，因為如若冠脈搭橋先行，則處理肺部時不得不面對體外循環(huán)帶來的出血，免疫抑制以及可能出現(xiàn)的腫瘤擴散風險。若病人術(shù)前評估可耐受非體外循環(huán)下心臟搭橋，則建議先行搭橋后再行肺癌根治術(shù)，原因有兩點：(1)降低肺癌根治術(shù)中心臟不良事件的情況，保證心肌供血。(2)冠狀動脈旁路移植是I類切口，肺部腫瘤切除術(shù)為Ⅱ類切口，在打開胸膜時破壞了縱隔的無菌環(huán)境。一旦發(fā)生胸腔感染后果很嚴重，先行搭橋術(shù)后再行根治術(shù)。術(shù)前未獲得組織學(xué)確診的病人，則建議先行肺葉病變組織的局部切除或穿刺送快速冰凍病理，再行冠脈搭橋術(shù)，待冰凍病理回報確診后，行肺癌根治術(shù)[15]。

4.淋巴結(jié)清掃：準確而完全地清掃淋巴結(jié)是非小細胞肺癌病人長期生存的重要參數(shù)。但關(guān)于早期肺癌淋巴結(jié)的清掃方式還有很大爭議，目前我國肺癌根治術(shù)無論分期，均以系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃為主，但清掃范圍大勢必會造成更大的手術(shù)創(chuàng)傷，尤其在某些視野暴露不佳的情況下，易引起術(shù)后并發(fā)癥。正中切口的同期手術(shù)就存在這樣的問題，特別是對于術(shù)中清掃隆突下淋巴結(jié)時。日本國立癌癥中心的一項非小細胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的研究在分析了504例pN2上葉且腫瘤直徑<5 cm的病人后建議，在臨床工作中若為上縱隔淋巴結(jié)術(shù)中冰凍病理診斷陰性的非小細胞肺癌上葉病人，則可能不需要進行隆突下淋巴結(jié)的清掃[18]。Ishiguro等[19]比較對于可切除的非小細胞肺癌病人行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和選擇性淋巴結(jié)清掃的5年總體生存率為71.9%和76%。考慮到同期手術(shù)胸骨正中切口隆突下淋巴結(jié)暴露困難的情況下過度清掃會增加并發(fā)癥產(chǎn)生的風險，而接受此同期手術(shù)的病人幾乎都為臨床早期病人，術(shù)前行增強CT或PET-CT示縱隔淋巴結(jié)均無轉(zhuǎn)移征兆，行徹底清掃隆突下淋巴結(jié)帶來的收益與損失，需重新考慮。目前，大部分對于同期手術(shù)的研究都堅持徹底清掃淋巴結(jié)的原則912，但是我們認為在一定的情況下，徹底清掃隆突下淋巴結(jié)與遠期預(yù)后的影響還需要進一步研究。

三、行同期手術(shù)的適應(yīng)證

該術(shù)式創(chuàng)傷較大，要在術(shù)前全面評估病人的一般情況。結(jié)合本中心行同期手術(shù)的經(jīng)驗總結(jié)其適應(yīng)證為：(1)符合行心臟搭橋指征；(2)臨床早期周圍型肺癌(無N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無遠處轉(zhuǎn)移)腫瘤未突破臟層胸膜；(3)身體情況良好，肺功能FEV1實測值/預(yù)計值>40%，心功能要求射血分數(shù)>45%，無嚴重基礎(chǔ)疾病。

四、肺葉切除術(shù)中注意事項

術(shù)中應(yīng)注意以下幾點：(1)注意保護冠脈血管橋并盡量減少對心臟和肺組織的強力擠壓和牽拉；(2)肺門組織顯露的便利性：上葉>下葉，右肺>左肺；(3)切除上葉時單向式更方便，切除下葉時如果能夠先松解下肺韌帶、切斷下肺靜脈，有助于更好地經(jīng)葉間裂顯露肺動脈下葉分支，可以更安全、便利地處理動脈血管；(4)正中切口游離顯露左肺動脈分支時受左側(cè)支氣管遮擋、顯露右肺支氣管分支時受右肺動脈遮擋，要注意主干和分支的關(guān)系，避免誤傷；(5)內(nèi)鏡切割縫合器(ENDO-GIA)的使用讓手術(shù)更加便利、減少術(shù)中出血的風險；(6)正中切口可以經(jīng)肺門前方顯露隆突下淋巴結(jié)，尤其在上葉切除后，更為方便；(7)手術(shù)結(jié)束前充分止血可以避免或減少術(shù)后二次開胸止血的風險，術(shù)后早期抗凝不增加術(shù)后二次開胸止血的風險。

五、同期手術(shù)的安全性與遠期生存情況

同期手術(shù)的5年生存率64%～67%[9，12]，而非小細胞肺癌術(shù)后5年生存率Ⅰ期為60%～80%，Ⅱ期為40%～60%，Ⅲ為6.7%%～20.8%[20]。目前多數(shù)報道中，同期手術(shù)的肺癌病人的臨床診斷基本為早期，所以與只單純行肺癌根治術(shù)而無CABG的病人相比5年生存率非?？捎^。然而最近的一篇報道同期手術(shù)的5年生存率只有47.9%[12]，推測由于該人群中入組ⅢA期病人(26%)較多，所以導(dǎo)致生存率偏低?？傮w來說由于這些研究的樣本量偏小，觀察時間跨度較長，在這期間都存在著外科技術(shù)的更新所導(dǎo)致的選擇偏倚。所以同期手術(shù)的遠期生存還需要進一步觀察。

接受同期手術(shù)病人死亡原因大部分是因肺癌轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，一小部分是因為腦血管意外或化療相關(guān)并發(fā)癥而死亡，因為心臟不良事件死亡極少?？梢姡诓∪说倪h期生存主要由腫瘤本身決定。我們將此同期術(shù)式與同一時間段內(nèi)單純行肺癌根治術(shù)的病人相對比，同期手術(shù)組病人無術(shù)后90天死亡，兩組病人遠期生存無明顯差異，相關(guān)內(nèi)容的文章將于近期發(fā)表。

值得注意的是，肺癌病人術(shù)后也許會接受針對肺部腫瘤的放化療等輔助治療，放化療與發(fā)生缺血性心臟病的風險之間存在關(guān)聯(lián)[21]，考慮術(shù)后化療使用的某些抗腫瘤藥物會導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)高凝狀態(tài)，從而可能對血管移植物造成一定的影響。同時化療藥物與用于冠心病的他汀類藥物存在相互影響，紫杉醇可能會干擾辛伐他汀代謝的關(guān)鍵通路[22]。放化療對于冠脈搭橋術(shù)后病人的影響還需進一步研究。

六、展望

在嚴格掌握適應(yīng)證的前提條件下，由技術(shù)成熟的外科團隊操作，目前針對冠心病合并肺部腫瘤病人，非體外循環(huán)下冠脈搭橋同期肺葉切除術(shù)可以作為一種較為安全的外科治療方式。受病例數(shù)量影響，這種術(shù)式對病人的遠期生存的影響還并不確定。隨著胸腔鏡技術(shù)發(fā)展、機器人手術(shù)的應(yīng)用，可以預(yù)見不久的將來肺癌并存冠心病病人的外科治療方式還會有向更加微創(chuàng)的方向轉(zhuǎn)變。在迎接新技術(shù)的同時，仍有一些問題亟待解決，比如影響接受該術(shù)式病人遠期生存的因素有哪些、對于精準選擇手術(shù)適應(yīng)證、隆突下淋巴結(jié)清掃技術(shù)如何改進等，這些問題還需要我們?nèi)ミM一步探索。