李宗元 陳曉燁 劉倫旭

肺癌是目前國內(nèi)外發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，外科手術(shù)治療是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancers，NSCLC)的主要治療方式。隨著醫(yī)療領(lǐng)域新技術(shù)的發(fā)展，供臨床決策的肺癌數(shù)據(jù)容量、信息維度不斷增多，如何利用龐大的臨床數(shù)據(jù)實現(xiàn)精準化決策成為肺癌外科研究的重要方向[1]。機器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)是人工智能的一個分支，通過模擬人類的學(xué)習(xí)行為，將從數(shù)據(jù)樣本中學(xué)習(xí)的問題與推理的一般概念聯(lián)系起來，其主要方法包括監(jiān)督學(xué)習(xí)和無監(jiān)督學(xué)習(xí)兩類[2]。ML在大樣本和多維數(shù)據(jù)的處理、學(xué)習(xí)過程的標準化和預(yù)測的高效性及準確性等方面具有獨特優(yōu)勢，其在肺癌外科領(lǐng)域的診斷及分期、手術(shù)方案制定及預(yù)后預(yù)測等方面均具有重要應(yīng)用。

一、ML在肺癌診斷及分期中的應(yīng)用

1.肺癌篩查和肺結(jié)節(jié)診斷：胸部影像學(xué)檢查是目前臨床上肺癌篩查和輔助診斷使用最廣泛的檢查手段。隨著高分辨率CT的應(yīng)用、人群早期篩檢意識的提高，肺癌防治水平明顯提高，越來越多的肺癌病人在早期得到檢查并確診[3]。盡管如此，由于圖像蘊含信息豐富、閱片醫(yī)師的主觀性和人眼視覺的局限性，傳統(tǒng)人工閱片方法對于肺部結(jié)節(jié)的檢出率不確定，且對檢出結(jié)節(jié)特別是肺磨玻璃結(jié)節(jié)的性質(zhì)鑒別和危險度分層仍是一個難題[4]。運用計算機智能技術(shù)輔助診斷已成為大勢所趨，基于ML和深度學(xué)習(xí)的算法模型和計算機輔助診斷系統(tǒng)，在肺結(jié)節(jié)檢出和分類方面表現(xiàn)出極高準確性，具有很高研究潛力和重要應(yīng)用價值[5-6]。Massion等[7]使用國家肺結(jié)節(jié)篩查研究(NLST)發(fā)現(xiàn)的未定性肺結(jié)節(jié)CT圖像，訓(xùn)練肺癌預(yù)測卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，并在兩個學(xué)術(shù)機構(gòu)的隊列中進行外部驗證，結(jié)果顯示，外部驗證隊列的AUC分別為0.835和0.919，與傳統(tǒng)的梅奧風(fēng)險預(yù)測模型相比，準確性有所提升。Choi等[8]建立一種低劑量CT肺結(jié)節(jié)分型的放射組學(xué)預(yù)測模型，采用分層聚類方法識別來自數(shù)據(jù)庫的72份CT影像特征，利用支持向量機(support vector machine，SVM)分類器和套索算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)建立預(yù)測模型，并與美國放射學(xué)會肺部CT篩查報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Lung RADS)比較，結(jié)果表明，邊界框前后維和反差矩標準差的SVM-LASSO模型對診斷肺結(jié)節(jié)良惡性的準確率為84.6%，比Lung RADS高12.4%。隨著ML算法的優(yōu)化和大樣本的訓(xùn)練，其輔助肺癌篩查和肺結(jié)節(jié)惡性腫瘤危險性鑒別的診斷效能，尚具進一步提高的潛力。另一方面，盡管采用低劑量CT對高風(fēng)險人群進行肺癌篩查應(yīng)用廣泛，但仍存在界定標準不一、假陽性率高和效益成本比較低等問題。近年來，隨著醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)的進步，特別是生物芯片等技術(shù)的出現(xiàn)，新興的生物標志物在肺癌篩查中展現(xiàn)出不俗的潛力，將ML、影像組學(xué)和生物標志物結(jié)合并建立綜合預(yù)測模型，對未來提升肺癌篩檢能力具有重要價值。Shin等[9]使用正常細胞系和肺癌細胞系外泌體(exosomes)的表面增強拉曼光譜(surface-enhanced Raman spectroscopy，SERS)，訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型以識別早期肺癌，結(jié)果顯示分類準確率達95%，提示其作為一種肺癌早期液體活檢的方法具有巨大潛力。

2.肺癌亞型診斷：肺癌的準確分類是個體化治療和系統(tǒng)治療決策至關(guān)重要的一步?；顧z和術(shù)后病理切片是常規(guī)臨床實踐中確定肺癌亞型的主要方法，但均屬侵入性診斷，耗時且具有一定風(fēng)險。開發(fā)非侵入性的肺癌亞型分類方法可更好幫助臨床決策。Guo等[10]回顧性納入920例肺癌病人，分別使用三維深度學(xué)習(xí)和放射組學(xué)方法，實現(xiàn)自動區(qū)分肺腺癌(lung adenocarcinomas，ADC)、鱗狀細胞癌和小細胞肺癌并比較其表現(xiàn)，結(jié)果表明，兩模型準確率分別為71.6%和74.7%，AUC分別為0.840和0.789，該方法有望成為無創(chuàng)性預(yù)測肺癌組織學(xué)亞型的有效方法。Zhao等[11]使用包含651個亞厘米肺結(jié)節(jié)CT影像的數(shù)據(jù)集，訓(xùn)練并開發(fā)出一套基于三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和多任務(wù)學(xué)習(xí)的、自動預(yù)測ADC浸潤程度的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)，以鑒別不典型腺瘤樣增生、原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌，結(jié)果顯示模型加權(quán)平均F1得分為63.3%，優(yōu)于放射科醫(yī)生。

3.肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分析：ML的算法模型具有很大潛力，可基于計算機視覺技術(shù)輔助肺癌影像的識別，或作為“虛擬活檢”的手段提供淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測，可有效減少有創(chuàng)性檢查、提高分期的精確性。Wu等[12]回顧性分析1102例直徑≤2 cm NSCLC的臨床和影像學(xué)特點，并納入23項預(yù)測因子，通過多個ML算法建立病人術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型，結(jié)果表明，8種模型的AUC為0.784～0.899，其中引入9個變量的隨機森林分類器(RFC)最佳。

4.肺癌相關(guān)驅(qū)動基因突變預(yù)測：隨著影像技術(shù)和人工智能技術(shù)的發(fā)展，影像基因組學(xué)應(yīng)運而生，將分子表型和腫瘤成像特征(如密度、紋理特征等)聯(lián)系起來，為指導(dǎo)精準醫(yī)療、個體化治療提供了工具。肺癌相關(guān)驅(qū)動基因中，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變最早被發(fā)現(xiàn)且研究較深入，近年來也出現(xiàn)很多針對ALK重排和KRAS突變的研究。Nair等[13]通過對50例已知EGFR突變NSCLC病人的胸部CT和FDG PET-CT影像進行人工輪廓分析，提取出紋理特征用于開發(fā)多變量邏輯回歸模型，以預(yù)測EGFR外顯子19和外顯子20的突變，結(jié)果表明由CT和FDG PET-CT紋理特征得出的模型準確率分別為0.78和0.71。

二、ML在肺癌外科治療及預(yù)后中的應(yīng)用

1.輔助手術(shù)方案決策：ADC中，腫瘤氣道內(nèi)播散(spread through air spaces，STAS)與淋巴血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。有研究證實，STAS為亞葉切除聯(lián)合淋巴結(jié)采樣術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素[14]，提示STAS陽性病人可能應(yīng)采用肺葉切除術(shù)和縱隔淋巴結(jié)清掃，故術(shù)前預(yù)測ADC STAS陽性率可為手術(shù)決策提供重要參考。Chen等[15]納入2011～2013年間經(jīng)手術(shù)切除腫瘤的233例Ⅰ期ADC病人，對88項CT影像組學(xué)特征進行無監(jiān)督聚類分析，選取代表性特征構(gòu)建貝葉斯模型(Bayes model)以預(yù)測病人STAS陽性率，結(jié)果顯示AUC為0.69，可輔助外科醫(yī)師參考選擇手術(shù)方案。

2.輔助治療決策：由于輔助化療的毒性作用，篩選何種術(shù)后病人行輔助化療仍存在爭議，尤其對于早期NSCLC的治療。Depeursinge等[16]納入手術(shù)切除的I期ADC 101例，基于術(shù)前CT磨玻璃影和腫瘤實體部分的尺寸的方向提出紋理模型，通過SVM和Lasso算法得到AUC為0.8的預(yù)測模型，并發(fā)現(xiàn)腺癌侵襲性與腫瘤實體部分的強度和形態(tài)高度相關(guān)，為易復(fù)發(fā)病人的特異性指標，對術(shù)后是否進行輔助化療有一定的指導(dǎo)意義。Chen等[17]通過多中心回顧性研究280例NSCLC病人的基因特征和T分期，構(gòu)建人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，對術(shù)后輔助化療的風(fēng)險進行評估，發(fā)現(xiàn)DUSP6和LCK的表達結(jié)合T分期對于預(yù)后預(yù)測的準確率為65.71%。研究表明，利用ML可指導(dǎo)輔助化療的應(yīng)用，未來可通過選擇更具特異性的基因位點進行分析從而提高預(yù)測的準確率。

3.肺癌遠處轉(zhuǎn)移特異性征象：肺癌易轉(zhuǎn)移至肝、腎上腺、腦及骨，找出相關(guān)影像學(xué)及臨床特征能綜合預(yù)測腫瘤特異性轉(zhuǎn)移的可能性，據(jù)此對病人進行危險性分層，可對高危病人進行有針對性的干預(yù)。Kniep等[18]納入225例原發(fā)肺癌病人，采用隨機森林(RF)算法在1423個定量影像特征和基本臨床信息中篩選腦轉(zhuǎn)移特異性特征并訓(xùn)練分類模型，結(jié)果顯示AUC達0.89，表明此分類模型具有良好預(yù)測效能。脊柱轉(zhuǎn)移性肺癌病人預(yù)后較差，Lang等[19]納入30例既往無腫瘤、后確診為肺癌且轉(zhuǎn)移至脊柱病人的動態(tài)增強MRI，深度學(xué)習(xí)其紋理特征和直方圖并獲得信號強度-時間曲線，通過特異性較高的特征如曲線上升期信號強度增幅(Peak SE%)、曲線最大上升線性斜率(max wash-in SE%)、曲線下降斜率(wash-out SE%)等半定量參數(shù)構(gòu)建卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，準確率可達0.81，證明模型具有預(yù)測肺癌脊柱轉(zhuǎn)移的能力，可作為早期診斷的工具。

三、總結(jié)與展望

通過ML對臨床信息、影像組學(xué)和生物組學(xué)資料進行高效的分析和挖掘，是信息時代醫(yī)學(xué)與大數(shù)據(jù)結(jié)合的重點方向之一，各種模型和分類器在肺癌外科得到良好應(yīng)用，輔助外科醫(yī)生制定診治決策，推動精準醫(yī)療的發(fā)展。目前，國內(nèi)外已投入ML在肺癌及醫(yī)學(xué)研究的應(yīng)用，但離實際臨床應(yīng)用還存在一定距離。雖然數(shù)據(jù)來源不斷增大，數(shù)據(jù)維度不斷增多，但仍缺少有效整合不同維度數(shù)據(jù)的高質(zhì)量標準化肺癌臨床數(shù)據(jù)庫。目前絕大多數(shù)預(yù)測和診斷研究僅適用于某一類病人，后續(xù)研究需優(yōu)化算法，探索模型在訓(xùn)練人群以外的適用性。部分研究指出，目前對模型的分析結(jié)果仍需要影像醫(yī)師的審閱，需要不斷提高診斷的準確度和智能化。在社會法規(guī)方面，診療結(jié)果的醫(yī)療責(zé)任問題、信息安全問題等仍未被規(guī)范。隨著醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)信息的不斷積累、計算機技術(shù)與醫(yī)學(xué)的進一步融合，ML在肺癌外科的應(yīng)用機遇與挑戰(zhàn)并存，有廣泛的應(yīng)用前景和很高的臨床價值。