郭群，李璐，吳含，彭明洋，殷信道，趙曉靜*

目前急性缺血性腦卒中治療指南一致推薦對(duì)于明確發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中給予重組組型纖維溶酶原激活劑靜脈溶栓治療，可改善卒中預(yù)后[1]。醒后卒中(wake-up ischemic stroke，WUIS)是臨床常見的卒中類型，由于其真正的發(fā)病時(shí)間不確定常被排除在靜脈溶栓治療之外，增加致殘致死風(fēng)險(xiǎn)[2]。多模MRI檢查可被用于鑒別WUIS患者靜脈溶栓治療的候選者。既往研究表明，擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusionweighted imaging，DWI)與液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR)不匹配識(shí)別4.5 h以內(nèi)的卒中患者其特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)78%和83%，可為WUIS患者建立基于MRI的溶栓指征[3]。然而，基于FLAIR陰性的溶栓分型標(biāo)準(zhǔn)將部分可能受益于靜脈溶栓的FLAIR陽(yáng)性患者排除在外。本研究通過(guò)應(yīng)用FLAIR部分陽(yáng)性的改良DWI-FLAIR不匹配回顧性分析研究探討WUIS靜脈溶栓的可行性、安全性和潛在的有效性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入2016年1月至2020年1月在南京市第一醫(yī)院就診的WUIS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次急性卒中，或以前發(fā)生過(guò)卒中但沒(méi)有遺留影響神經(jīng)評(píng)分的后遺癥；(2)患者在睡醒時(shí)發(fā)現(xiàn)卒中癥狀，或不能確定癥狀出現(xiàn)的具體時(shí)間(如失語(yǔ)或意識(shí)模糊)；(3)距患者最后一次正常表現(xiàn)的時(shí)間＜4.5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CT掃描顯示腦出血或早期明顯低密度改變；(2)存在大動(dòng)脈閉塞需行動(dòng)脈取栓治療的患者。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者100例，男70例，女30例，平均年齡(70.08±11.89)歲。收集患者的性別、年齡、高血壓(＞140/90 mmHg)、糖尿病(空腹血糖濃度≥7.0 mmol/L或口服75 g無(wú)水葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h后血糖濃度≥11.1 mmol/L)、高血脂(血清總膽固醇＞1.70 mmol/L或甘油三酯＞5.72 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇＞3.64 mmol/L)、高同型半胱氨酸(＞15 μmol/L)、房顫、入院糖化血紅蛋白(mg/dL)。本研究經(jīng)南京市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人或家屬簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

采用3.0 T MR掃描設(shè)備(Ingenia，Philips Medical Systems，Netherlands)于治療前進(jìn)行檢查。MRI掃描序列包括FLAIR、DWI、MRA。掃描參數(shù)如下：FLAIR (反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，TR 7000 ms，TE 120 ms，矩陣 356×151，視野 230 mm×230 mm，翻轉(zhuǎn)角 90°，層數(shù)18，層厚 6 mm，層間距 1.3 mm)；DWI (自旋回波序列，TR 2501 ms，TE 98 ms，矩陣 152×122，3個(gè)方向，視野 230 mm×230 mm，翻轉(zhuǎn)角 90°，層數(shù)18，層厚 6 mm，層間距 1.3 mm，b=0、1000 s/mm2)；MRA (快速場(chǎng)回波序列，TR 4.9 ms，TE 1.82 ms，矩陣 528×531，視野 330 mm×330 mm，層厚 1.2 mm)。

1.3 靜脈溶栓治療

本研究中存在改良DWI-FLAIR不匹配的WUIS患者，若符合靜脈溶栓適應(yīng)證[4]，經(jīng)患者或家屬知情同意后行靜脈溶栓治療：使用重組組織型纖溶酶激活劑(recombinant tissue plasminogen，rt-PA，勃林格英格瀚國(guó)際公司，德國(guó))，按0.9 mg/kg劑量標(biāo)準(zhǔn)給藥，其中10%的rt-PA在1 min內(nèi)靜脈推注后，剩余90%藥物持續(xù)靜脈滴注1 h，最高劑量不超過(guò)90 mg。在同一研究期間接受同神經(jīng)成像方案的WUIS患者，由于FLAIR陽(yáng)性未接受IVT治療，而盡早行抗血小板或抗凝治療，作為對(duì)照組。

1.4 影像分析

由2位有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)放射學(xué)診斷醫(yī)師采用雙盲法對(duì)所有影像資料進(jìn)行分析，結(jié)果不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商后達(dá)成一致。改良DWI-FLAIR不匹配定義為DWI高信號(hào)缺血病變區(qū)而FLAIR相同部分無(wú)高信號(hào)改變，或FLAIR信號(hào)改變區(qū)域明顯小于DWI信號(hào)變化。FLAIR陰性表現(xiàn)為對(duì)應(yīng)區(qū)域FLAIR信號(hào)無(wú)明顯變化或與對(duì)側(cè)半球信號(hào)一致。FLAIR部分陽(yáng)性表現(xiàn)為FLAIR有信號(hào)改變，但明顯小于相應(yīng)的DWI病灶，且對(duì)側(cè)FLAIR無(wú)明顯信號(hào)改變。DWI梗死體積應(yīng)用飛利普3.0 T MR自帶的后處理工作站進(jìn)行測(cè)量：在后處理工作站上對(duì)DWI圖像上梗死高信號(hào)區(qū)且ADC值小于620 mm2/s區(qū)進(jìn)行感興趣區(qū)勾畫，自動(dòng)計(jì)算DWI梗死體積。

1.5 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有患者入院及治療后72 h均行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分；記錄入院24 h內(nèi)是否發(fā)生顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化定義為治療后24 h內(nèi)頭顱CT或MRI復(fù)查存在腦實(shí)質(zhì)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。對(duì)于部分由于對(duì)比劑滲出評(píng)估較困難者，由2位有經(jīng)驗(yàn)的診斷醫(yī)師根據(jù)術(shù)前MRI及術(shù)后3～7 d隨訪的MRI綜合評(píng)估以判斷是否存在出血。當(dāng)72 h內(nèi)NIHSS評(píng)分降低≥4分時(shí)則認(rèn)為卒中患者短期神經(jīng)功能有改善。卒中患者預(yù)后用3個(gè)月的改良mRS評(píng)分(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分評(píng)估[5]，mRS 0～2分為預(yù)后良好組，mRS 3～6分為預(yù)后不良組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

表1 WUIS患者改良DWI-FLAIR不匹配與DWI-FLAIR匹配間各參數(shù)比較Tab. 1 Comparison of parameters between modified DWI-FLAIR mismatch and DWI-FLAIR match in WUIS patients

續(xù)表1 WUIS患者改良DWI-FLAIR不匹配與DWI-FLAIR匹配間各參數(shù)比較Tab. 1(Cont) Comparison of parameters between modified DWI-FLAIR mismatch and DWI-FLAIR match in WUIS patients

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用多元邏輯回歸分析各參數(shù)在預(yù)測(cè)WUIS患者預(yù)后中的價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 改良DWI-FLAIR不匹配與DWI-FLAIR匹配患者間各參數(shù)比較

共100例WUIS患者納入研究，其中64例存在改良DWI-FLAIR不匹配，36例DWI-FLAIR匹配(圖1)。兩組間入院NIHSS評(píng)分(14.69±7.55 vs 13.23±8.38)、入院DWI梗死體積[(23.54±15.17) mL vs (28.04±21.72) mL]大致相仿，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.116，P=0.263；t=0.547，P=0.460)。改良DWI-FLAIR不匹配組[(115.84±39.75) mg/dL]入院糖化血紅蛋白低于DWIFLAIR匹配組[(124.75±48.21) mg/dL]，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.049；P=0.034)(表1)。64例改良DWI-FLAIR不匹配亞組中FLARI陰性37例，F(xiàn)LAIR部分陽(yáng)性27例(圖1)。兩組間入院NIHSS評(píng)分、DWI梗死體積及其他臨床指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

表2 WUIS患者改良DWI-FLAIR不匹配亞組中FLAIR陰性與FLAIR部分陽(yáng)性患者間各參數(shù)比較 Tab. 2 Comparison of parameters between FLAIR negative and partial FLAIR positivity of modified DWI-FLAIR mismatch subgroup in WUIS patients

續(xù)表2 WUIS患者改良DWI-FLAIR不匹配亞組中FLAIR陰性與FLAIR部分陽(yáng)性患者間各參數(shù)比較 Tab. 2(Cont) Comparison of parameters between FLAIR negative and partial FLAIR positivity of modified DWI-FLAIR mismatch subgroup in WUIS patients

2.2 WUIS患者預(yù)后結(jié)果

改良DWI-FLAIR不匹配組靜脈溶栓治療后發(fā)生顱內(nèi)出血者2例，對(duì)照組DWI-FLAIR匹配患者發(fā)生顱內(nèi)出血者1例。與DWI-FLAIR匹配組相比，改良DWIFLAIR不匹配組神經(jīng)功能改善(NIHSS≥4分)(54.69% vs 30.56%)及3個(gè)月預(yù)后良好(mRS評(píng)分0～2分)(39.06% vs 19.44%)比例較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.402，P=0.023；χ2=4.075，P=0.048)。而改良DWI-FLAIR不匹配亞組FLAIR陰性組和FLAIR部分陽(yáng)性組患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能改善(NIHSS≥4分)及3個(gè)月預(yù)后良好(mRS評(píng)分0～2分)比例無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

2.3 WUIS患者3個(gè)月預(yù)后影響因素分析

多元邏輯回歸分析顯示靜脈溶栓治療(OR=1.266，95% CI：1.052～1.443，P=0.004)、改良DWIFLAIR不匹配(OR=1.076，95% CI：0.527～1.884，P=0.013)、入院糖化血紅蛋白(OR=1.190，95% CI：0.459～4.925，P=0.038)、神經(jīng)功能改善(NIHSS≥4分)(OR=1.120，95% CI：0.570～2.210，P=0.021)為預(yù)測(cè)WUIS患者3個(gè)月預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3 討論

由于WUIS患者的真正起病時(shí)間不確定，因此絕大部分WUIS患者被認(rèn)為超出治療時(shí)間窗而排除在靜脈溶栓治療之外。既往研究表明急性缺血性卒中可通過(guò)多模MRI指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后評(píng)估[6-7]。此外，經(jīng)多模MRI仔細(xì)篩選后還可對(duì)部分WUIS患者實(shí)施溶栓治療[8-9]。而存在DWI-FLAIR不匹配的WUIS患者，超過(guò)90%的癥狀出現(xiàn)在發(fā)病3 h內(nèi)[10]。因此，DWI-FLAIR不匹配是判斷WUIS患者時(shí)間窗的有效指標(biāo)。以往的研究嚴(yán)格排除了梗死區(qū)內(nèi)FLAIR信號(hào)改變的患者，然而，本研究應(yīng)用改良DWI-FLAIR不匹配方法評(píng)估WUIS患者靜脈溶栓治療安全性及有效性，在兩組患者入院至MRI檢查時(shí)間相仿的前提下，發(fā)現(xiàn)與DWI-FLAIR匹配患者相比，改良DWI-FLAIR不匹配患者治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率相仿，而72 h神經(jīng)功能改善及3個(gè)月預(yù)后較好，提示應(yīng)用改良DWI-FLAIR不匹配選擇WUIS患者進(jìn)行靜脈溶栓治療是有效的。

DWI通過(guò)測(cè)量施加擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)強(qiáng)前后組織發(fā)生的自由強(qiáng)度變化，從而檢測(cè)組織中水分子擴(kuò)散狀態(tài)，可間接反映組織微觀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其變化[11]。多項(xiàng)研究已經(jīng)表明利用DWI-FLAIR不匹配可識(shí)別發(fā)病3～4.5 h以內(nèi)的WUIS患者具有較高的特異性和敏感性[2，12-13]。本研究在比較改良DWI-FLAIR不匹配與DWI-FLAIR匹配間治療效果后，進(jìn)一步對(duì)改良DWIFLAIR不匹配進(jìn)行亞組分析。在FLAIR陰性及FLAIR部分陽(yáng)性兩組間比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者入院NIHSS評(píng)分、DWI梗死體積及其他臨床指標(biāo)均無(wú)明顯差異。此外，本研究發(fā)現(xiàn)兩組間治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率、72 h神經(jīng)功能改善及3個(gè)月預(yù)后相仿。由此可見，以往應(yīng)用DWIFLAIR不匹配選擇靜脈溶栓治療可能存在過(guò)度選擇，遺漏最終可能受益于靜脈溶栓治療的患者。與本研究結(jié)果類似，另一項(xiàng)研究表明，F(xiàn)LAIR圖像上存在局灶性高信號(hào)的患者與癥狀性顱內(nèi)出血或更糟糕的預(yù)后不良無(wú)明顯相關(guān)性[14]。

本研究通過(guò)多元邏輯回歸分析顯示靜脈溶栓治療、改良DWI-FLAIR不匹配、入院糖化血紅蛋白、神經(jīng)功能改善NIHSS≥4分為預(yù)測(cè)WUIS患者3個(gè)月預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。急性缺血性腦卒中患者目前最有效的藥物治療方法為在發(fā)病4.5 h之內(nèi)給予rt-PA靜脈溶栓治療，可明顯改善卒中預(yù)后[15-16]。DWI-FLAIR不匹配多出現(xiàn)在發(fā)病3～4.5 h以內(nèi)的急性卒中患者中，經(jīng)過(guò)積極有效的治療可獲得較好的預(yù)后。此外，本研究發(fā)現(xiàn)改良DWI-FLAIR不匹配與DWI-FLAIR匹配間糖尿病病史無(wú)明顯差異，而入院糖化血紅蛋白有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且為預(yù)測(cè)WUIS患者3個(gè)月預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這可能與糖化血紅蛋白和缺血性卒中密切相關(guān)而與患者有無(wú)糖尿病無(wú)關(guān)。這與以往的研究相仿，Oh等[17]發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白升高被認(rèn)為是急性卒中患者神經(jīng)功能預(yù)后惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。糖化血紅蛋白與受體結(jié)合使更多的內(nèi)皮素-1合成和激活更多的凝血因子，使血栓調(diào)節(jié)素減少，造成血管收縮和血栓形成[18]。卒中的主要恢復(fù)機(jī)制是利用殘存的腦組織代償壞死區(qū)的功能，長(zhǎng)期暴露于高水平的糖化血紅蛋白會(huì)引起血管及代謝功能異常，從而損害新生血管的形成及神經(jīng)回路的可塑性[19]。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究樣本量較少且為單中心研究，以往的研究為DWI-FLAIR不匹配評(píng)估WUIS患者治療，而本研究雖然證實(shí)改良DWIFLAIR不匹配評(píng)估WUIS患者治療具有較高的安全性及可行性，然而還需多中心大樣本進(jìn)一步證實(shí)該研究結(jié)果。其次，本研究為回顧性研究，對(duì)于存在改良DWIFLAIR不匹配而未進(jìn)行靜脈溶栓治療的患者未納入研究，對(duì)樣本的選擇可能存在偏倚。

綜上所述，應(yīng)用允許FLAIR部分陽(yáng)性的改良DWIFLAIR不匹配方法選擇醒后缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療是可行、安全及有效的。

利益沖突：無(wú)。