張彩霞綜述 張國(guó)君審校

多發(fā)性骨髓瘤是異常漿細(xì)胞惡性增殖并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，浸潤(rùn)骨髓及相關(guān)器官引起一系列臨床癥狀的疾病，發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[1]。目前，多發(fā)性骨髓瘤主要通過瘤細(xì)胞比例、血/尿M蛋白及“CRAB”癥狀(血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨病)等進(jìn)一步確診。骨髓中瘤細(xì)胞分布不均及患者臨床表現(xiàn)不典型均可能會(huì)影響多發(fā)性骨髓瘤的診斷，流式細(xì)胞術(shù)可準(zhǔn)確、客觀、有效地識(shí)別瘤細(xì)胞表面免疫表型特點(diǎn)，為多發(fā)性骨髓瘤的診斷及預(yù)后提供指導(dǎo)意義[2]。CD56在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面的表達(dá)情況引起重視，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了CD56對(duì)多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后意義的相關(guān)研究，但仍未得出確切結(jié)論[3]，本文對(duì)CD56在多發(fā)性骨髓瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CD56的起源及表達(dá)

白細(xì)胞分化抗原CD56是一種跨膜免疫球蛋白，分子量為140 kDa，屬于NCAM亞型[4]，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。1990年Van Camp 等首次通過免疫組織化學(xué)分析和流式細(xì)胞術(shù)描述了多發(fā)性骨髓瘤患者漿細(xì)胞CD56表達(dá)強(qiáng)陽性[5]。在造血系統(tǒng)中，CD56一般表達(dá)于NK細(xì)胞及CD4+/CD8+T細(xì)胞表面，而不表達(dá)于外周淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞及CD34+造血干細(xì)胞上[6]。正常漿細(xì)胞表面幾乎不表達(dá)CD56，多發(fā)性骨髓瘤瘤細(xì)胞表面CD56的陽性率明顯升高，為70%～80%[4，7]，且幼稚漿細(xì)胞比成熟漿細(xì)胞更易出現(xiàn)CD56表達(dá)[8]，因而CD56的表達(dá)往往提示惡性漿細(xì)胞。

2 CD56在多發(fā)性骨髓瘤中的作用

75%的多發(fā)性骨髓瘤患者漿細(xì)胞表面表達(dá)CD56[6-7]。CD56作為神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，與骨髓瘤細(xì)胞向骨髓基質(zhì)定位相關(guān),CD56通過錨定骨髓瘤細(xì)胞限制其向髓外侵襲介導(dǎo)瘤細(xì)胞的歸巢，對(duì)骨髓瘤細(xì)胞在骨髓中生長(zhǎng)發(fā)揮作用，而缺乏CD56表達(dá)的骨髓瘤細(xì)胞更容易遷移至髓外生長(zhǎng)[9-11]。有研究認(rèn)為，人巨細(xì)胞病毒感染瘤細(xì)胞后會(huì)下調(diào)細(xì)胞表面CD56表達(dá)水平，骨髓瘤患者中CD56缺失會(huì)導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)分泌增加[12-13]，可降解基質(zhì)中各種蛋白成分，破壞瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)環(huán)境，從而降解基底膜導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞向髓外侵襲，促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[7，14]。CD56缺失的骨髓瘤細(xì)胞更易發(fā)生髓外轉(zhuǎn)移，且CD56的表達(dá)與血漿細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)，提示CD56-的骨髓瘤患者預(yù)后可能更差[11]。

CD56-的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞可通過PI3K/Akt途徑被白介素-6(IL-6)激活促進(jìn)細(xì)胞增殖：IL-6可磷酸化Akt，上調(diào)和下調(diào)CD56-的骨髓瘤細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1和蛋白P21的表達(dá)，促進(jìn)瘤細(xì)胞增殖；胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)磷酸化Akt，激活CD56+骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞周期蛋白D1，促進(jìn)細(xì)胞增殖,而IL-6對(duì)CD56+的多發(fā)性骨髓瘤無作用[15]。IL-6作為CD56缺失多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的促生長(zhǎng)因子，在CD56+和CD56-的多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后差異中可能發(fā)揮重要作用,而IGF-1是否可促進(jìn)CD56-的骨髓瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CD56+的骨髓瘤細(xì)胞尚待進(jìn)一步研究。

此外，轉(zhuǎn)錄因子也與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面CD56的表達(dá)及對(duì)患者的預(yù)后相關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子SOX4的基因表達(dá)可能誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面CD56的表達(dá)[16]。Damgaard等[17]則發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子BTBD3、PAX5、RUNX1、MMSET及細(xì)胞周期蛋白D1與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面CD56表達(dá)呈正相關(guān)，參與疾病的進(jìn)展、增殖和抗凋亡，進(jìn)而影響患者的預(yù)后。

3 CD56在多發(fā)性骨髓瘤中的意義

3.1 CD56表達(dá)與多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后及相關(guān)影響因素 目前CD56在多發(fā)性骨髓瘤中的表達(dá)與疾病預(yù)后意義的研究存在爭(zhēng)議。理論上，CD56缺失的瘤細(xì)胞侵襲性更強(qiáng)，因而生存期更短。邱荃等[10]在研究中也發(fā)現(xiàn),CD56+患者的PFS及OS均較CD56陰性患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而有學(xué)者認(rèn)為CD56+患者與CD56-患者的OS及PFS無明顯差異(P>0.05)[3，18]。

有學(xué)者提出不同CD56表達(dá)患者的預(yù)后差異與多發(fā)性骨髓瘤的治療方式有關(guān)，硼替佐米治療可能改善CD56-表達(dá)的MM患者預(yù)后。Fan等[13]在160例初診MM患者的研究中認(rèn)為，CD56+的患者OS較CD56-患者長(zhǎng)(P=0.013)，而PFS無明顯差異(P=0.159);非硼替佐米治療組，CD56的表達(dá)與OS相關(guān)，而硼替佐米組CD56的表達(dá)與OS及PFS無關(guān)，驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。而其他學(xué)者對(duì)采用硼替佐米治療的多發(fā)性骨髓瘤患者研究，發(fā)現(xiàn)CD56+患者較CD56-患者預(yù)后更好[7，19]。因此經(jīng)硼替佐米治療的多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后與CD56表達(dá)是否相關(guān)目前無法確定。Matevz等[7]在對(duì)110例骨髓瘤患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，硼替佐米聯(lián)合化療不能克服CD56缺失的負(fù)面影響，而經(jīng)過ASCT的MM患者CD56的表達(dá)與疾病的PFS及OS均無關(guān)。

也有研究提出在多發(fā)性骨髓瘤的治療過程中，CD56的表達(dá)可上調(diào)或者下調(diào)[20]。13例CD56表達(dá)陰性的MM患者，經(jīng)化療達(dá)到緩解后有9例患者CD56-表達(dá)轉(zhuǎn)為CD56+表達(dá)[4]。CD56的表達(dá)下降對(duì)骨髓瘤患者的預(yù)后意義仍不明確[9，21]。進(jìn)一步分析骨髓瘤細(xì)胞表面CD56的表達(dá)在治療前后的改變與疾病預(yù)后的關(guān)系，或許可進(jìn)一步明確CD56在MM患者中表達(dá)的臨床意義。

3.2 CD56表達(dá)與多發(fā)性骨髓瘤不良反應(yīng)的關(guān)系 多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)為CRAB，即高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨病。有研究認(rèn)為CD56的表達(dá)與MM患者的血清β2-微球蛋白、血肌酐、骨髓漿細(xì)胞百分比、M蛋白亞型及腎衰竭無顯著關(guān)系[4，19]。Ceran等[11]則發(fā)現(xiàn)CD56-組患者血肌酐和β2-微球蛋白水平較高，血小板數(shù)較低(P>0.05)，但這些差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CD56導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能下降而在溶骨過程中發(fā)揮作用，因而CD56-表達(dá)的患者溶骨性破壞發(fā)生相對(duì)較少。

3.3 CD56表達(dá)與多發(fā)性骨髓瘤染色體的關(guān)系 多發(fā)性骨髓瘤患者往往伴發(fā)異常染色體核型。趙曉紅等[20]提出CD56+的多發(fā)性骨髓瘤患者合并染色體異常核型如1q21+擴(kuò)增和del(13q14.3)的發(fā)生率高于CD56陰性的多發(fā)性骨髓瘤患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而IgH、del(13q14)及del(17p)等異常核型未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中，CD56的表達(dá)下調(diào)與t(11；14)易位具有顯著的相關(guān)性，也進(jìn)一步證實(shí)t(11;14)易位的骨髓瘤細(xì)胞更易侵襲浸潤(rùn)外周[22]。

4 抗CD56抗體在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用

CD56是一種參與細(xì)胞與細(xì)胞或細(xì)胞與基質(zhì)之間黏附作用的糖蛋白，其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域N端具有5個(gè)IgG樣結(jié)構(gòu)域，參與CD56的黏附作用；CD56近膜端有2個(gè)纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)下游蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。氯氟托珠單抗HuN901是一種人源化CD56抗體，與DM1(高效的細(xì)胞毒性藥物衍生物)偶聯(lián)后形成的HuN901-DM1，選擇性作用于CD56+的骨髓瘤細(xì)胞IgG樣結(jié)構(gòu)域，降低CD56的表達(dá)，促進(jìn)CD56+的MM細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[4，23]。氯氟托珠單抗美爾坦新(IMGN9901)是HuN901的抗體—藥物結(jié)合物(ADC)，在一期臨床研究中證實(shí)具有長(zhǎng)期的安全性和有效性，CD56抗體在瘤細(xì)胞內(nèi)的高親和力是該類抗體治療起效的重要因素，也為多發(fā)性骨髓瘤治療提供了新的方向[24-25]。

5 小 結(jié)

多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，臨床可通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)漿細(xì)胞表面的CD56表達(dá)水平。理論上認(rèn)為CD56+的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞預(yù)后更好，然而經(jīng)過相關(guān)研究，CD56在瘤細(xì)胞表面的表達(dá)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后是否有意義仍無法明確。硼替佐米治療或ASCT可能影響CD56的作用進(jìn)而影響多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后，但相關(guān)研究尚不足，且作用機(jī)制不明，仍需繼續(xù)進(jìn)行大量相關(guān)研究以進(jìn)一步指導(dǎo)疾病的預(yù)后和治療。CD56在骨髓瘤細(xì)胞表面表達(dá)陽性率較高，因而抗CD56抗體對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的長(zhǎng)期生存可能具有積極意義，目前已有相關(guān)藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)獲得一定的成果，期待其應(yīng)用于臨床延長(zhǎng)患者的壽命及提高患者的生命質(zhì)量。