林麗萍，阮一平綜述 洪富源審校

IgG4相關(guān)疾病(IgG4-RD)可有多器官、多系統(tǒng)受累，最常見累及胰腺、腎臟、淚腺、唾液腺和腹膜后，部分病例可有自發(fā)緩解。其特征為病變組織淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤和纖維化。通?？蓹z測到患者血清IgG4水平顯著升高，但也可見于其他疾病如腫瘤、哮喘、過敏和Castleman病等，過度強(qiáng)調(diào)血清IgG4水平在診斷中的意義可能導(dǎo)致誤診率增高。由于其表現(xiàn)與腫瘤相似，常常需要與惡性腫瘤鑒別。該病的病理特征是大量淋巴細(xì)胞和IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤，并伴有席紋狀纖維化、阻塞性靜脈炎、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。目前對(duì)IgG4-RD 的發(fā)病機(jī)制尚缺乏足夠的了解。通常認(rèn)為B細(xì)胞和T細(xì)胞在疾病發(fā)生過程中起至關(guān)重要的作用，但具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。此外，免疫系統(tǒng)的其他成分也參與發(fā)病的病理生理學(xué)過程。本文就IgG4相關(guān)疾病最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IgG4-RD的流行病學(xué)

由于IgG4-RD近十幾年才被認(rèn)識(shí)且與其他疾病鑒別困難，因此對(duì)疾病流行情況的認(rèn)識(shí)仍然有限。IgG4-RD多發(fā)于中老年男性，最近一項(xiàng)多中心橫斷面研究中亞洲患者的診斷平均年齡為57.7歲[1]。而在一項(xiàng)納入25例兒童IgG4-RD的病例分析中，女性占輕度優(yōu)勢(64%)[2]。目前尚不清楚性別差異產(chǎn)生的原因。

2 IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制

2.1 B細(xì)胞 利妥昔單抗可通過誘導(dǎo)B細(xì)胞耗竭治療IgG4-RD，提示B細(xì)胞參與了IgG4-RD發(fā)病的病理生理學(xué)過程。研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中CD19+CD20-CD27+CD38+漿母細(xì)胞水平異常增高[3]。幼稚的CD20 +前體細(xì)胞親和力成熟后形成漿母細(xì)胞，IgG4-RD患者外周血中擴(kuò)增的漿母細(xì)胞大量活化為長壽或短壽漿細(xì)胞并產(chǎn)生過量IgG4。血液中漿母細(xì)胞的濃度與疾病活動(dòng)密切相關(guān)，經(jīng)利妥昔單抗誘導(dǎo)緩解后急劇下降，并在復(fù)發(fā)期間再次升高。即使在血清IgG4濃度正常的IgG4-RD患者中，也可檢測到循環(huán)漿母細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。因此，外周血漿母細(xì)胞或可作為指導(dǎo)疾病治療和監(jiān)測的生物標(biāo)志物[4]。

2.2 T細(xì)胞 由于IgG4-RD 患者特異性疾病發(fā)生率較普通人群高，且可觀察到Th2細(xì)胞因子如白介素(IL)-4、IL-5和IL-13等的異常分泌，因此通常認(rèn)為Th2免疫應(yīng)答在IgG4-RD發(fā)病中起至關(guān)重要的作用。但是有研究表明，Th2細(xì)胞水平異常僅見于具有特異性病史的IgG4-RD患者，而在沒有特異性病史的患者中無此現(xiàn)象，提示Th2細(xì)胞在IgG4-RD發(fā)病機(jī)制中或許并不重要[5]。早期的研究提示Treg細(xì)胞可能通過IL-10和TGF-β參與IgG4-RD損傷中的IgG4類轉(zhuǎn)換和纖維化[6]。但到目前為止仍無Treg細(xì)胞參與IgG4-RD發(fā)病過程的直接證據(jù)。

Tfh細(xì)胞可協(xié)助B細(xì)胞形成淋巴濾泡的生發(fā)中心，并促進(jìn)B細(xì)胞類別轉(zhuǎn)換。越來越多的證據(jù)顯示，循環(huán)Tfh細(xì)胞在IgG4-RD中的作用。IgG4-RD患者外周血Tfh2細(xì)胞水平升高，其濃度與疾病活動(dòng)性、外周血漿細(xì)胞的濃度和血清IgG4水平相關(guān)。另外，Tfh1細(xì)胞水平異常與疾病活動(dòng)性相關(guān)，但與血清IgG4水平無關(guān)[7-9]。而有學(xué)者從IgG4相關(guān)性淚腺炎和干性腺炎的患者下頜下腺分離的病變Tfh細(xì)胞高表達(dá)Bcl-6和活化標(biāo)志物(如PD-1和ICOS)，并能有效協(xié)同B細(xì)胞產(chǎn)生IgG4，提示病變組織浸潤的Tfh細(xì)胞同樣在IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[10]。

最新的研究顯示，PD-1hiCXCR5-CD4+T細(xì)胞與IgG4-RD臨床表現(xiàn)相關(guān)。PD-1hiCXCR5-CD4+T細(xì)胞是一種新近定義的T細(xì)胞亞群，具有Tfh類細(xì)胞特征，可能通過分泌趨化因子CXCL13與 Tfh細(xì)胞和B細(xì)胞等淋巴細(xì)胞協(xié)同參與炎性反應(yīng)發(fā)生及免疫反應(yīng)過程[11]。PD-1hiCXCR5-CD4+T細(xì)胞水平與IgG4和可溶性IL-2受體的血清水平及IgG4-RD患者的受累器官數(shù)量呈正相關(guān)，并隨著糖皮質(zhì)激素治療后血清IgG4水平的降低而降低，該細(xì)胞頻繁表達(dá)GZMA可能與細(xì)胞毒性有關(guān)[12-13]。

2.3 漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞 IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎小鼠模型提示，漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells, pDC)可能通過IFN-α介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)漿細(xì)胞產(chǎn)生IgG4抗體的能力[14]，后續(xù)的研究還表明pDC產(chǎn)生大量的IL-33，通過抗ST2 Ab阻斷IL-33信號(hào)傳導(dǎo)可減輕胰腺炎性反應(yīng)和纖維化。這些研究提示pDC可能通過IFN-IL-33軸在AIP的慢性纖維炎性反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[15-16]。

3 IgG4-RD的臨床表現(xiàn)

IgG4-RD無特異性的臨床癥狀及體征，主要表現(xiàn)全身非特異癥狀及組織器官占位性病變[17-18]。炎性浸潤和纖維化可能導(dǎo)致組織或器官功能障礙，并可因局部阻塞或壓迫出現(xiàn)并發(fā)癥。疾病早期多因臨床表現(xiàn)非特異而被誤診、漏診。該病可累及任何器官且常為多器官同時(shí)受累。最常見的受累器官是肝、膽、胰系統(tǒng)，其次是唾液腺[19-21]。IgG4相關(guān)的自身免疫性胰腺炎常表現(xiàn)為梗阻性黃疸，由器官腫脹和胰管壓迫引起[22-23]。膽道受累被稱為IgG4硬化性膽管炎(IgG4-SC)，可伴或不伴炎性反應(yīng)性假瘤，多累及較大的膽管(例如肝外、肝門和肝門周圍的導(dǎo)管)，表現(xiàn)為膽管壁增厚、膽道狹窄，需與其他形式的膽管炎和膽管癌鑒別[24]。IgG4-RD 的腎受累最具代表性的表現(xiàn)為富含漿細(xì)胞的間質(zhì)性腎炎，病灶可為單發(fā)或多發(fā)。最近的進(jìn)展表明，IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤的炎性反應(yīng)不僅限于腎實(shí)質(zhì)，還可累及腎囊外部、中型動(dòng)脈(如大葉動(dòng)脈)周圍、神經(jīng)周圍及腎盂[25]。較之女性，男性患者出現(xiàn)癥狀及診斷較晚，頭頸部疾病發(fā)生率更低，但更易發(fā)生腹膜后纖維化[1]。國內(nèi)的分析也表示，女性患者中更為常見過敏史、米庫利茲病和甲狀腺疾病，而男性患者中更常見自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎和腹膜后纖維化[26-27]?？傮w上女性患者更容易出現(xiàn)淺表器官受累，而男性患者更多見內(nèi)臟器官受累。病程通常為亞急性，部分病例為影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。許多患者有過敏性疾病史，可觀察到外周嗜酸性粒細(xì)胞增多。

4 IgG4-RD與惡性腫瘤

IgG4-RD與惡性腫瘤之間可能存在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)回顧性研究表明， IgG4-RD患者惡性腫瘤的發(fā)生率較普通人群高出2.5倍。前列腺癌是IgG4-RD病例組和對(duì)照組中最常見的惡性腫瘤。淋巴瘤在IgG4-RD合并惡性腫瘤人群中占19%，而在對(duì)照人群中僅為4%[28]。有學(xué)者在自身免疫性胰腺炎(AIP)患者的癌癥組織中發(fā)現(xiàn)大量IgG4陽性的漿細(xì)胞浸潤[29]。最近一項(xiàng)分析表示，AIP發(fā)病可能與胰腺外器官(例如胃、肺和前列腺)癌癥有關(guān)。尚不明確AIP患者胰腺外癌癥的發(fā)生是否與IgG4-RD相關(guān)的慢性炎性反應(yīng)有關(guān)，研究還探討了1型AIP是否作為副腫瘤綜合征發(fā)生，該觀點(diǎn)有待前瞻性研究進(jìn)一步論證[30]。

5 IgG4-RD的診斷

IgG4-RD診斷困難，尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，日本IgG4-RD研究小組于2011年提出了IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)(CDC)，目前仍為大多數(shù)臨床醫(yī)生所采用[31]，2017年日本再次提出了器官特異性IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、腎、肺和眼眶、器官特異診斷標(biāo)準(zhǔn)，該診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合考慮了臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)表現(xiàn)，但是仍存在敏感度、特異度不足等問題[32]。一項(xiàng)中國IgG4-RD人群的研究顯示，血清IgG4> 135 mg/dl的敏感度和特異度分別為86%和77%[33]。另一項(xiàng)薈萃分析中，血清IgG4水平為135～144 mg/dl時(shí)敏感度和特異度分別為87.2%和86.4%[34]。

近年新的生物學(xué)標(biāo)志物不斷取得進(jìn)展。一項(xiàng)回顧性研究顯示，血清IgG2> 5.3 g/L對(duì)眼眶IgG4-RD的敏感度和特異度分別為80.0%和91.7%。聯(lián)合血清和組織IgG4和IgG2可能作為診斷IgG4-RD新的指標(biāo)[35]。血清可溶性IL-2受體(serum soluble IL-2 receptor, sIL2R)反映T細(xì)胞的活化水平，Handa等[36]的研究提示，sIL2R水平與IgG4-RD炎性反應(yīng)過程相關(guān)，可用于監(jiān)測疾病活動(dòng)性和預(yù)測糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)。趨化因子配體18(chemokine ccmotif ligand 18, CCL18)由先天免疫系統(tǒng)的抗原呈遞細(xì)胞組成表達(dá)，IgG4-RD患者CCL18水平明顯升高，且與受累器官數(shù)量有關(guān)，該指標(biāo)不僅反映疾病活動(dòng)性和治療反應(yīng)，還與IgG4-RD纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)[37]。IgG4-RD自身抗原如層粘連蛋白511、半乳糖凝集素1、抗增殖蛋白、膜聯(lián)蛋白A11等的發(fā)現(xiàn)為IgG4-RD診斷提供了新思路[38-40]。

6 IgG4-RD的治療

并非所有確診的IgG4-RD患者都需要積極的醫(yī)療干預(yù)，一些病例(如無癥狀的淋巴結(jié)腫大或下頜下腺輕度腫大)存在自發(fā)緩解，無需治療。對(duì)于有癥狀的、疾病處于活動(dòng)狀態(tài)的患者均應(yīng)考慮治療，尤其是胰腺、膽道、主動(dòng)脈、縱隔、腎臟、腹膜后和腸系膜受累時(shí)應(yīng)給予積極治療[41]。治療反應(yīng)性主要決定于纖維化程度，疾病長期活動(dòng)未控制、纖維化嚴(yán)重的患者療效較差。大多數(shù)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感。治療反應(yīng)通常在2～4周內(nèi)開始出現(xiàn)，通常建議至少治療3～6個(gè)月。以伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分為模型開發(fā)出IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)，于2018年經(jīng)國際多學(xué)科研究認(rèn)為，其可作為一種有效且可靠的疾病活動(dòng)評(píng)估工具，可用于評(píng)估治療反應(yīng)[42-43]。

糖皮質(zhì)激素是IgG4相關(guān)疾病治療的一線藥物。目前臨床上多采用日本提出的治療建議，起始劑量0.6 mg·kg-1·d-1，持續(xù)2～4周減量，每1～2 周減5～10 mg/d，減至2.5～5 mg/d維持不超過3年[31]。糖皮質(zhì)激素單一療法的緩解率為97%，但完全緩解率為65%[44]，停藥后可能復(fù)發(fā)，但實(shí)際的復(fù)發(fā)率尚不清楚。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究中，2組均使用潑尼松龍誘導(dǎo)緩解，其中19例患者于第26周撤藥，而30例患者維持治療3年。結(jié)果顯示，維持治療組的復(fù)發(fā)率顯著降低，其中30例患者中有7例(23.3%)復(fù)發(fā)，而停藥組19例中有11例(57.9%)復(fù)發(fā)(P= 0.011)[45]。提示與完全停藥相比，糖皮質(zhì)激素維持治療與較低的復(fù)發(fā)率相關(guān)。

對(duì)于激素治療耐藥及不耐受不良反應(yīng)的患者，利妥昔單抗是重要的替代治療方法。該藥通過靶向B細(xì)胞降低外周血IgG4、成漿細(xì)胞的濃度[46]。一項(xiàng)前瞻性研究中，利妥昔單抗治療緩解率達(dá)77%，隨訪6個(gè)月未觀察到疾病復(fù)發(fā)[47]。此外，免疫抑制劑也可做為激素替代治療，包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、6-巰基嘌呤和環(huán)磷酰胺，但至今仍缺乏足夠證據(jù)[31]。

7 小 結(jié)

IgG4-RD臨床表現(xiàn)非特異且多樣化，診斷和治療仍是亟待解決的難題。對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制，包括T細(xì)胞亞群的病理生理學(xué)作用仍需要更深入探索。新型生物學(xué)標(biāo)志物及自身抗原發(fā)現(xiàn)或可有助于提高診斷率。靶向治療逐漸受到臨床重視但尚需更多證據(jù)驗(yàn)證。