何洋 趙偉鵬 綜述 佟仲生 審校

隨著癌癥的發(fā)病率和死亡率增加，乳腺癌已占女性惡性腫瘤發(fā)病率第一位［1］，其發(fā)病、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后常與生物標(biāo)志物密切相關(guān)。雌激素受體（estrogen re?ceptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）廣泛存于乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)，對(duì)乳腺細(xì)胞的增殖分化起關(guān)鍵作用。臨床上激素依賴型乳腺癌約占75%［2］，而人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth fac?tor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌侵襲性強(qiáng)，易早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ki-67指數(shù)越高生存率越差。因此國(guó)內(nèi)外指南均將ER、PR、HER-2、Ki-67作為重要預(yù)后指標(biāo)。

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）不僅可降低臨床分期，使不能手術(shù)的患者轉(zhuǎn)為可手術(shù)，還顯著改善HER-2 陽性和三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的預(yù)后［3］。但在NAC前后，卻存在ER、PR、HER-2、Ki-67表達(dá)不一致現(xiàn)象，并且在晚期乳腺癌原發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移病灶之間也有同樣現(xiàn)象，33%患者出現(xiàn)激素受體（hormone re?ceptor，HR）的改變，15%患者出現(xiàn)HER-2 狀態(tài)的改變［4］。因此，美國(guó)病理學(xué)協(xié)會(huì)（college of American pa?thologists，CAP）建議對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位重新進(jìn)行檢測(cè)，但在NAC 階段尚未提出類似建議。由于NAC后生物標(biāo)志物的差異變化對(duì)后續(xù)治療及生存可能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，本文將就NAC 對(duì)乳腺癌ER、PR、HER-2及Ki-67表達(dá)影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NAC前后ER、PR、HER-2表達(dá)變化的機(jī)制

1.1 NAC導(dǎo)致ER、PR變化機(jī)制

近年來，空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）和乳腺腫物切除活檢（excisional biopsy，EB）已成為主要的診斷方式。研究發(fā)現(xiàn)，NAC后HR表達(dá)的變化，可能是因CNB和EB檢測(cè)存在差異。Dekker等［5］研究提示，在CNB和EB中，ER、HER-2狀態(tài)具有高度一致性，但PR卻存在15%不一致率，尤其在ER陰性腫瘤中PR較少表達(dá)，因此對(duì)CNB檢測(cè)的PR狀態(tài)應(yīng)慎重對(duì)待。Li等［6］采用Mate分析顯示，使用CNB和EB檢測(cè)ER、PR具有一致性。目前CNB和EB檢測(cè)具有較高的符合率，而造成HR狀態(tài)差異的主要原因，可能是CNB取材不全導(dǎo)致無法完全確定腫瘤性質(zhì)，以及免疫組織化學(xué)法的檢測(cè)技術(shù)等問題［7］。

除了檢測(cè)技術(shù)導(dǎo)致假陽性或假陰性外，NAC后HR狀態(tài)可能存在機(jī)制上的變化。腫瘤細(xì)胞在治療過程中存在對(duì)化療敏感性的不同，因HR陰性細(xì)胞對(duì)化療更敏感，但在化療后HR陽性細(xì)胞可繼續(xù)存留［8］。另外，化療可能抑制絕經(jīng)前女性卵巢功能，使體內(nèi)循環(huán)激素水平降低，導(dǎo)致腫瘤ER和（或）PR下調(diào)引起激素非依賴性生長(zhǎng)［9］。以上研究被認(rèn)為是NAC后HR狀態(tài)由陽性轉(zhuǎn)為陰性的最主要原因。而HR由陰性轉(zhuǎn)為陽性，可能是由于細(xì)胞最初來源于分化良好的HR陽性乳腺癌細(xì)胞，在化療影響下回到原始狀態(tài)。Nie等［10］通過CDK2或EZH2抑制劑將TNBC轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)uminal型乳腺癌，使ERα再表達(dá)，從而可進(jìn)行內(nèi)分泌治療。其他觀點(diǎn)如化療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞核中一些有利于HR表達(dá)或再表達(dá)的蛋白，最終導(dǎo)致HR改變［11］。

1.2 NAC導(dǎo)致HER-2表達(dá)變化機(jī)制

15%～20%乳腺癌患者存在HER-2 擴(kuò)增或過表達(dá)［12］，國(guó)內(nèi)、外指南對(duì)于HER-2檢測(cè)均推薦采用免疫組織化學(xué)法（immunohistochemistry，IHC）和熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）技術(shù)。雖然采用IHC和FISH的結(jié)果一致性較高，但FISH比IHC更易出現(xiàn)重復(fù)［13］。

NAC前、后的不同治療方案（單獨(dú)化療、抗HER-2治療+化療）對(duì)HER-2 缺失率的影響研究甚少，結(jié)果也不同。Guarneri 等［14］研究顯示，單獨(dú)化療組導(dǎo)致HER-2 缺失率遠(yuǎn)高于抗HER-2 治療+化療組，聯(lián)合抗HER-2治療可顯著降低HER-2的丟失率。Niiku?ra 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，NAC 前后HER-2 狀態(tài)不一致性僅與化療相關(guān)，與是否行曲妥珠單抗治療無關(guān)。而Ig?natov等［16］研究提示，NAC前后HER-2狀態(tài)不一致性僅與抗HER-2 治療有關(guān)，而且在曲妥珠單抗基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗，HER-2 缺失率可由47.3%增至63.2%。對(duì)前瞻性研究數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回顧性研究顯示，紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗（PCH）組的HER-2丟失較紫杉醇+卡鉑（PC）組更為常見［17］，與日本癌癥登記處真實(shí)世界數(shù)據(jù)基本一致［18］。一項(xiàng)HER-2陽性胃癌研究發(fā)現(xiàn)，以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后，約1/3 患者可發(fā)生HER-2缺失［19］。因此單獨(dú)化療、化療+靶向治療均對(duì)HER-2狀態(tài)產(chǎn)生影響，而且HER-2狀態(tài)的丟失率增加與抗HER-2 治療呈正相關(guān)。還有研究顯示，HER-2狀態(tài)丟失亦與HR相關(guān)，HR陽性比HR陰性更易丟失HER-2［20］。HER-2出現(xiàn)缺失的原因可能與真實(shí)的生物學(xué)變化、治療引起的克隆選擇、數(shù)據(jù)分析前后的誤差、取樣局限性以及腫瘤異質(zhì)性相關(guān)。

2 NAC前后ER、PR、HER-2表達(dá)變化的情況

多項(xiàng)研究指出NAC 后HR 可發(fā)生變化，ER 的改變率為1.7%～31%，PR的改變率為3.5%～35.2%，PR相較于ER 更易發(fā)生這種變化。日本一項(xiàng)大型回顧性研究顯示［18］，NAC后4.6%患者ER狀態(tài)由陽性轉(zhuǎn)為陰性，9.3%患者ER 由陰性轉(zhuǎn)為陽性，18.7%患者PR由陽性轉(zhuǎn)為陰性，9.3%患者PR由陰性轉(zhuǎn)為陽性。臨床研究與真實(shí)世界數(shù)據(jù)結(jié)論基本一致。HER-2作為一個(gè)有效的預(yù)后因子，NAC 后HER-2 狀態(tài)由陽性轉(zhuǎn)為陰性發(fā)生率為1.6%～40%，更罕見的是由陰性轉(zhuǎn)為陽性為2.2%～3.4%。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，NAC可顯著改變ER、PR狀態(tài)，但HER-2狀態(tài)相對(duì)更加穩(wěn)定［21］。這可能因臨床上病理科首選IHC 作為檢測(cè)手段，當(dāng)HER-2 狀態(tài)不確定才使用FISH，而FISH檢測(cè)HER-2狀態(tài)穩(wěn)定性更高。見表1。

表1 新輔助化療后ER、PR、HER-2變化研究

表1 新輔助化療后ER、PR、HER-2變化研究（續(xù)表1）

3 NAC后對(duì)ER、PR、HER-2表達(dá)變化的影響

3.1 NAC后ER、PR表達(dá)對(duì)預(yù)后的影響

NAC 后HR 狀態(tài)改變對(duì)預(yù)后影響不明。Li 等［28］進(jìn)行薈萃分析顯示，與始終HR陽性患者相比，HR陽性轉(zhuǎn)為陰性患者的無病生存期（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）更短，HR 陰性轉(zhuǎn)為陽性患者較始終陰性患者獲得更長(zhǎng)DFS 和OS。研究顯示［22］，任何HR狀態(tài)改變而導(dǎo)致的預(yù)后均較穩(wěn)定的HR狀態(tài)差，與Yang等［23］報(bào)道結(jié)果一致。

乳腺癌內(nèi)分泌輔助治療已成為HR 陽性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，NAC后HR狀態(tài)改變患者是否行內(nèi)分泌治療尚存在爭(zhēng)議。Wu 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，NAC 后HR 由陽性變?yōu)殛幮曰颊唠m仍可從內(nèi)分泌治療中獲益，但無顯著性差異。Hirata 等［30］研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)NAC 后HR狀態(tài)改變，內(nèi)分泌治療組的DFS 和OS 均優(yōu)于未行內(nèi)分泌治療組，HR 狀態(tài)改變似乎并不影響長(zhǎng)期預(yù)后。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為中、高危型乳腺癌患者，NAC前后只要有一次HR陽性者建議行內(nèi)分泌治療，相對(duì)低危且HR表達(dá)偏低患者可考慮豁免內(nèi)分泌治療。

3.2 NAC后HER-2表達(dá)對(duì)預(yù)后的影響

抗HER-2 治療已成為NAC 中重要環(huán)節(jié)，不僅可增加乳腺癌HER-2 陽性患者的病理完全緩解率，還可改善生存。目前，HER-2 狀態(tài)改變的預(yù)后價(jià)值尚不清楚。Yoshida 等［20］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，HER-2 狀態(tài)的改變不影響患者的預(yù)后。在對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的前瞻性研究進(jìn)行分析顯示，與HER-2狀態(tài)穩(wěn)定的患者相比，HER-2缺失的患者存在更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［24］。

4 NAC對(duì)Ki-67表達(dá)的影響

Ki-67是一種細(xì)胞核蛋白，參與聚合酶Ⅰ-依賴性核糖體RNA合成的早期步驟。在細(xì)胞周期G1、S、G2和M期中均表達(dá)，而在G0期不表達(dá)，主要用于評(píng)估腫瘤增殖能力，是一個(gè)重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)［31］。目前，在乳腺癌中Ki-67表達(dá)的最佳預(yù)后閾值尚有爭(zhēng)議，2011年乳腺癌St.Gallen共識(shí)最初將14%作為區(qū)分Luminal A型和Luminal B型的閾值，2013年更改為20%，2015年St.Gallen共識(shí)將20%～29%作為閾值。Petrelli等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者中Ki-67是OS獨(dú)立預(yù)后因子，Ki-67高表達(dá)時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。有研究表明，NAC后Ki-67表達(dá)會(huì)顯著下降，而殘留腫瘤中Ki-67 高表達(dá)的DFS、OS 均較差［33］。因此，乳腺癌患者行NAC后，Ki-67表達(dá)下降預(yù)示較好的預(yù)后。

5 結(jié)語

乳腺癌治療已日臻完善，隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，乳腺癌的新輔助治療更成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)之一，但仍存在不足之處。在NAC 前后，建議均行免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，以便根據(jù)腫瘤生物標(biāo)志物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和精準(zhǔn)治療。同時(shí)，值得注意的是NAC 后HR、Ki-67狀態(tài)會(huì)有明顯變化，但HER-2狀態(tài)相對(duì)比較穩(wěn)定。目前，根據(jù)NAC 前還是NAC 后結(jié)果進(jìn)行下一步治療，還缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南建議，無論NAC 前后，只要出現(xiàn)一次ER、PR、HER-2陽性，就應(yīng)給予相對(duì)應(yīng)的內(nèi)分泌治療或抗HER-2靶向治療。由于生物標(biāo)志物變化影響到乳腺癌后續(xù)治療，可結(jié)合患者情況權(quán)衡利弊，以達(dá)到最佳療效。將來也期待進(jìn)行多中心前瞻性研究。