高冬青 史思達 楊佳 張楠 王家林

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的GLOBOCAN 2018報道，全球食管癌新發(fā)病例約57.2萬，死亡50.9萬例［1］。中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2015年中國新發(fā)食管癌病例約24.6萬例，死亡約18.8萬例，發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平［2］。中國食管癌病例約95%為食管鱗癌［3］，其5年生存率男、女分別為5.88%、6.23%［4］。研究證實食管異型增生是食管癌的重要癌前病變，且隨著癌前病變等級的升高其發(fā)生癌變的風(fēng)險也隨之升高［5］，對食管癌進行早期篩查和診斷是提高患者生存率的重要措施［6］。山東省肥城市是中國食管癌高發(fā)區(qū)之一［7］，本研究選取2006年1月至2016年1月期間接受篩查及二次內(nèi)鏡隨訪的未治療人群數(shù)據(jù)資料，描述癌前病變患者自然狀態(tài)下的逆轉(zhuǎn)和進展情況，比較不同病理級別癌前病變病例的逆轉(zhuǎn)率、累積進展率和進展中位時間，分析癌前病變的自然史，為食管癌的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防提供數(shù)據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 病例資料

山東省肥城市作為“國家食管癌早診早治示范基地”于2006年開始承擔(dān)國家上消化道癌早診早治項目，利用“內(nèi)鏡下碘染色觀察+指示性活檢”技術(shù)對40～69歲農(nóng)村居民進行篩查。本研究選取2006年至2016年進行內(nèi)鏡病理診斷且未治療并進行二次內(nèi)鏡隨訪的1 834 例受檢者資料進行分析。所有重復(fù)受檢者均未接受任何內(nèi)鏡下治療，包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù)、射頻消融術(shù)等。

1.2 方法

所有研究對象按照《癌癥早診早治上消化道癌篩查及早診早治技術(shù)方案》［8］簽署知情同意書并填寫流行病學(xué)調(diào)查表，采用“內(nèi)鏡下碘染色觀察+指示性活檢”技術(shù)進行篩查。食管病理診斷結(jié)果包括：正常、基底細胞增生、食管炎、輕度異型增生、中度異型增生、重度異型增生/原位癌、食管癌［9］。食管癌前病變包括食管鱗狀上皮輕度異型增生、中度異型增生和重度異型增生/原位癌［5］。參與篩查的癌前病變患者按照《癌癥早診早治上消化道癌篩查及早診早治技術(shù)方案》［8］中的隨訪原則進行隨訪，即輕度和中度異型增生每3年和每1年隨訪1次，重度異型增生/原位癌建議進行臨床治療，拒絕治療者每年至少隨訪1次。但由于隨訪人數(shù)較多，且受檢者是在自愿原則下進行內(nèi)鏡隨訪，所以導(dǎo)致部分受檢者復(fù)查時間間隔不固定。

對受檢者食管同一位置取病理。復(fù)查病理結(jié)果定義病變較前減輕或消失為逆轉(zhuǎn)，病變較前加重為進展［10］。所有參加篩查及復(fù)查時的活檢切片均由兩位以上病理學(xué)家閱讀判定，對有爭議的病理診斷結(jié)果，交由國家癌癥中心的病理學(xué)家審閱判定。詳細的組織學(xué)標準按照技術(shù)方案進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Excel進行數(shù)據(jù)匹配匯總，應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，描述不同病理級別的一般人口學(xué)特征以及逆轉(zhuǎn)和進展情況，計算食管癌前病變每年的累積進展率，應(yīng)用Excel繪制折線圖，并比較不同病理級別進展為食管癌的變化趨勢。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)特征

本研究共納入1 834 例食管鱗癌癌前病變病例，其中輕度異型增生1 220例，中度異型增生451例，重度異型增生/原位癌163例。一般人口學(xué)特征見表1。

表1 篩查前研究對象一般人口學(xué)特征 例（%）

2.2 逆轉(zhuǎn)情況

第二次內(nèi)鏡復(fù)查發(fā)現(xiàn)共1 148例（62.6%）癌前病變發(fā)生逆轉(zhuǎn)，包括693 例（56.8%）輕度異型增生、316例（70.1%）中度異型增生和139 例（85.3%）重度異型增生/原位癌。逆轉(zhuǎn)為正常狀態(tài)的病例共234 例（12.8%），逆轉(zhuǎn)為正常的病例比例由高至低依次為：輕度異型增生、重度異型增生/原位癌、中度異型增生（表2）。

2.3 進展情況

隨訪發(fā)現(xiàn)共148例（8.1%）癌前病變發(fā)生進展，其中包括95 例（7.8%）輕度異型增生、45 例（10.0%）中度異型增生和8例（4.9%）重度異型增生/原位癌。17例（0.9%）癌前病變（3例輕度異型增生、6例中度異型增生、8例重度異型增生/原位癌）進展為食管癌，且癌前病變進展為食管癌的中位時間隨病變級別的增大而減小。輕度異型增生9年累積進展為重度異型增生/原位癌及以上的進展率遠小于中度異型增生（1.81%vs.9.98%，表2）。各級癌前病變進展為食管癌的累積進展率由高至低始終為：重度異型增生/原位癌＞中度異型增生＞輕度異型增生；輕度異型增生和中度異型增生在間隔4～5年復(fù)查時的累積進展率變化幅度較大，重度異型增生/原位癌間隔5～6年復(fù)查時的累積進展率變化幅度最大（表3，圖1）。

表2 食管癌前病變轉(zhuǎn)歸情況

表3 食管癌前病變進展規(guī)律 例（%）

圖1 各級癌前病變進展規(guī)律

3 討論

研究證實，食管鱗狀細胞異型增生是食管發(fā)生癌變的重要危險因素之一［11］。依據(jù)現(xiàn)有方案，對輕度和中度異型增生進行定期隨訪，對重度異型增生/原位癌進行內(nèi)鏡下切除治療，未治療者進行隨訪，可一定程度上降低食管癌的發(fā)病率和死亡率［12］。本研究通過二次內(nèi)鏡病理復(fù)查，對比首次病理結(jié)果，分析食管癌前病變的轉(zhuǎn)歸情況，計算不同級別癌前病變的累積進展率，探索食管癌自然史，為食管癌的防治工作提供依據(jù)。

本研究依托“國家食管癌早診早治示范基地（肥城市）”，選取2006年至2016年的篩查及隨訪資料，研究對象均為未治療的癌前病變病例共1 834 例。所有受檢者均按照《癌癥早診早治上消化道癌篩查及早診早治技術(shù)方案》中的隨訪原則進行隨訪，即輕度異型增生每3年隨訪1次，中度異型增生每年隨訪1 次，重度異型增生/原位癌應(yīng)進行臨床治療，拒絕治療者每年至少隨訪1次。但由于隨訪人數(shù)較多，且復(fù)查時屬自愿原則，因此有些受檢者復(fù)查間隔并不固定，短則數(shù)月，長達9年。本研究對1 220例輕度異型增生、451例中度異型增生和163例重度異型增生/原位癌復(fù)查發(fā)現(xiàn)，1 148例（62.6%）癌前病變逆轉(zhuǎn)為正?；虻图墑e病變。分析癌前病變發(fā)生逆轉(zhuǎn)的可能原因是：本研究中對受檢者復(fù)查時是在食管同一位置取病理，所以可能在第一次篩查時已將病變?nèi)∽?，?dǎo)致二次復(fù)查時該位置已恢復(fù)成正常狀態(tài)。56.8%食管輕度異型增生逆轉(zhuǎn)為基底細胞增生食管炎或正常狀態(tài)，其中13.1%逆轉(zhuǎn)為正常；70.1%的中度異型增生逆轉(zhuǎn)為輕度及以下狀態(tài)，其中11.75%逆轉(zhuǎn)為正常；85.3%重度異型增生/原位癌逆轉(zhuǎn)為中度異型增生及以下狀態(tài)，其中12.8%逆轉(zhuǎn)為正常狀態(tài)。何波等［13］對河北醫(yī)院食管癌前病變研究的逆轉(zhuǎn)比例與本研究相近，但高于河北省邯鄲市涉縣復(fù)檢時的逆轉(zhuǎn)率（30.8%，36/117）［14］，這可能是因為本研究納入人群遠多于河北省邯鄲市涉縣，且時間間隔較遠。

在148例發(fā)生進展的癌前病變中，輕度異型增生進展為重度異型增生/原位癌和食管癌的時間間隔分別為1.27～7.25年和3.55～5.94年，中位時間分別為2.65年和5.62年；中度異型增生進展為重度異型增生/原位癌和食管癌的時間間隔分別為0.25～9.07年和0.92～9.06年，中位時間分別為1.28年和1.76年；重度異型增生/原位癌進展為食管癌的時間間隔為0.05～3.34年，中位時間為1.61年?，F(xiàn)行的農(nóng)村上消化道癌篩查技術(shù)方案隨訪原則為：輕度和中度異型增生分別每3年和每1年隨訪1次，重度異型增生/原位癌建議進行臨床治療，拒絕治療者每年至少隨訪1次。根據(jù)本研究結(jié)果，建議對輕度異型增生患者適當(dāng)縮短隨訪間隔至2年，中度和重度異型增生/原位癌的隨訪可繼續(xù)按照現(xiàn)行技術(shù)方案實行。而Wang等［15］對101 例重度異型增生/原位癌的研究發(fā)現(xiàn)，輕度異型增生進展為重度異型增生/原位癌和食管癌的時間間隔分別為13～77 個月和44～98 個月，中位時間分別為56個月和77個月；中度異型增生相應(yīng)進展時間間隔分別為19～86 個月和31～75 個月，中位時間分別為31個月和63個月；重度異型增生/原位癌進展為食管癌的時間間隔為24～86 個月，中位時間為35個月。該結(jié)果與本研究輕度異型增生進展為食管癌的中位進展時間相近，而中度和重度異型增生/原位癌進展時間與本研究不同的原因可能是：其研究人群是2005年至2012年，而本研究納入的人群時間范圍較廣，為2006年至2016年篩查人群，隨訪依從性較低。因此Wang 等［15］認為應(yīng)對輕、中、重度異型增生患者適當(dāng)延長隨訪間隔，但未對隨訪時間間隔提出具體建議。本研究中各級癌前病變進展為食管癌的累積進展率由高至低始終為：重度異型增生/原位癌＞中度異型增生＞輕度異型增生，各級癌前病變進展為食管癌的中位時間隨病變級別的增高而減小，且重度異型增生/原位癌間隔1年就有3.07%進展為食管癌，進展率遠高于同時期中度（0.89%）和輕度異型增生（0），因此可以推斷重度異型增生具有較高的癌變風(fēng)險，這與河南省林縣的一項長期隨訪研究結(jié)論一致［16-17］。

綜上所述，本研究通過對食管不同級別的癌前病變的逆轉(zhuǎn)和進展情況進行分析，發(fā)現(xiàn)超過一半以上的癌前病變會逆轉(zhuǎn)為較低級別病變或正常；食管癌前病變的累積癌變率隨病變級別的增高而增大，進展中位時間隨病變級別的增高而縮短。大多數(shù)癌前病變進展為食管癌的時間間隔與《癌癥早診早治上消化道癌篩查及早診早治技術(shù)方案》中的隨訪間隔基本相符，可適當(dāng)對輕度異型增生患者的隨訪間隔縮短至2年。