陳 達

南開大學醫(yī)院內科，天津市 300071

高血壓屬于慢性疾病的一種，也可稱之為體循環(huán)動脈血壓升高。據(jù)研究統(tǒng)計，我國最近一次高血壓患病率統(tǒng)計是在2002年，大約患病率為18.7%，呈逐年上升之勢，且平均患病年齡逐漸年輕化。因此，針對高血壓發(fā)病機制進行的研究具備十分重要的現(xiàn)實意義。如果能透徹地分析出高血壓的發(fā)病機制，制定出精準的新治療措施，對于每位高血壓患者生活質量的提高與生命安全而言都具有十分重要的意義。下面主要從外周調控與中樞調控兩方面闡述高血壓的發(fā)生機制。

1 外周調控機制

外周調控機制對高血壓發(fā)病機制進行的研究主要涉及腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)功能障礙、巨噬細胞極化、非編碼RNA等內容，這些都是參與高血壓疾病發(fā)生與發(fā)展的重要因素。

1.1 腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)功能障礙 臨床實踐證明，血管緊張素Ⅱ是導致患者血壓在短時間內出現(xiàn)波動的直接因素，且以升高為主[1]。目前一致認為相當一部分高血壓患者正是因為腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)出現(xiàn)功能性的障礙，才會出現(xiàn)血壓升高，要想控制這種功能性的障礙，必須將水鈉代謝作為控制的關鍵點，只有體內水鈉平衡點處于適當水平，有效循環(huán)血容量才不會相對性過多，這是臨床上治療控制高血壓的一個重要著手點。整體來看，機體肝臟在AGT基因編碼下生成血管緊張素原，又在腎素催化下，生成血管緊張素Ⅰ，再經(jīng)過肺循環(huán)在血管緊張素轉換酶轉換作用下生成血管緊張素Ⅱ，繼而作用于血管緊張素Ⅱ受體，使得機體小動脈平滑肌收縮，微循環(huán)阻力增加，血壓上升，同時血管緊張素Ⅱ刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮，促進腎的保鈉保水排鉀，才會出現(xiàn)升高血壓。另外血管緊張素Ⅱ收縮出球小動脈，引起腎小球毛細血管血壓升高，使腎小球濾過率增加，促進近段小管的水鈉重吸收。因此水鈉潴留是導致高血壓的直接因素，而血管緊張素Ⅱ起到了重要的推動作用。但是還要知道血管緊張素Ⅱ并不是血管活性物的最終環(huán)節(jié)，其滅活主要有兩種途徑，一種是與受體結合失活，另一種是在體內ACE酶作用下進一步轉化為血管緊張素(Ⅰ～Ⅶ)，這些代謝衍生物中，血管緊張素Ⅳ反而具有舒張血管，降低血壓的作用。所以無論是血管緊張素Ⅱ生成過多還是代謝途徑受阻，都會導致血壓升高的發(fā)生。除此之外，血管緊張素Ⅱ還可以激活其他受體，減少高血壓患者對鈉的吸收，控制血管阻力過大的問題[2]。這也提示我們單純的受體與激動劑之間的關系并非是一對一的，激動劑也并不會單一地與固定的受體進行結合和作用，我們看到的結果是機體經(jīng)過復雜代謝最終的綜合結果。在受體被多種激動劑作用的情況下，多個生成因子之間的平衡狀態(tài)有可能會被打破，此時所形成的收縮因子會給血管和內皮功能造成負性影響，致使血壓短時間內快速升高[3]。從以上情況分析，單純針對血管緊張素Ⅱ進行血壓干預，雖然能起到降壓的作用，但是解決不了根本性問題，并且可能有導致激素調節(jié)失衡的潛在風險，這是值得思考與注意的。

1.2 巨噬細胞極化 巨噬細胞作為人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在機體免疫調節(jié)、抑制腫瘤生長、抗炎等方面發(fā)揮著十分重要的作用，在高血壓患者身上表現(xiàn)也非常突出。巨噬細胞極化與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)功能障礙之間有一定的相似性。巨噬細胞的反應力十分靈敏，即便是機體器官出現(xiàn)微小的改變，也會直接影響到巨噬細胞系統(tǒng)的運行，根據(jù)巨噬細胞表型和功能，分為巨噬細胞M1型和巨噬細胞M2型，分別是巨噬細胞在不同的生理或病理條件下所做出的表現(xiàn)，當巨噬細胞向M1型極化，能夠分泌促炎細胞因子促進炎癥反應的進行，加快炎癥消除速度。據(jù)國外愛丁堡大學的一項研究顯示，巨噬細胞M1型某些亞型能夠清除血液中內皮素激素分子。內皮素具有強烈的收縮血管功能的作用，因此巨噬細胞系統(tǒng)可以通過調節(jié)血液中內皮素水平，達到調節(jié)血壓的目的。還有就是在嚴重高血壓疾病出現(xiàn)靶器官損害時，M1型也會表現(xiàn)突出，考慮這一現(xiàn)象與前期M1型某些類型的巨噬細胞分泌相對不足后期代償性增加，加上炎癥反應加重等因素有關。而M2型巨噬細胞，主要是控制緩解炎癥反應，避免機體炎癥反應過度損傷自身組織，分泌的細胞因子主要用于修復損傷，是快速愈合切口的關鍵因素。高血壓患者普遍存在血管內皮不同程度的損傷，如果能通過調控M2型巨噬細胞加大血管內皮修復速度，對于血壓的控制維持將有重要的意義。需要注意的是巨噬細胞的分型與其自身的可塑性有密切的關系。巨噬細胞具備較強的可塑性，此種可塑性為極化可塑性的一種，其在多個方面都有所體現(xiàn)，例如表型分化還有功能分化[4-8]。不同的表型，功能也不同，轉換條件以及轉換路徑也有所差異。在高血壓病發(fā)生發(fā)展的過程中，巨噬細胞會因介導作用的不同表現(xiàn)出機體需要的極化類型，目前這種情況是外界因素不可控的，產(chǎn)生的作用往往也趨向于雙向調節(jié)。

另一方面，因某些誘導作用巨噬細胞極化平衡失調，會出現(xiàn)某一分型不斷擴增的情況，會通過刺激機體的方式不斷釋放炎癥介質，炎癥介質釋放過量后，機體就會發(fā)生高血壓的癥狀，如果此時得不到有效的控制或干預，高血壓水平會進一步發(fā)展[8-12]。如果將來能人為干預誘導其可塑性，控制其極化方向，對高血壓的治療將獲益很大?？傮w來說，高血壓疾病的發(fā)生是人體多個臟器組織內分泌失調共同作用的結果，在高血壓早期，重要組織臟器的免疫環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了變化，隨著高血壓疾病的進展這種免疫反應會變得更加突出，目前還沒有有效的干預方法。已經(jīng)有學者證明，巨噬細胞的極化反應失衡與高血壓的出現(xiàn)有著密切的關系。明確這一機制，將來也許能以此作為干預靶點，推出治療干預高血壓的新舉措。

1.3 非編碼RNA 非編碼 RNA的范圍相當廣泛，涵蓋了諸多內容，最具代表性的就是核糖體RNA、轉運RNA、微小RNA。非編碼RNA的調控作用極為顯著，但是其影響血壓作用的發(fā)揮需要一定的前提，往往與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)聯(lián)合在一起。需要注意的是，非編碼RNA并非是一種類型，而是含有多個不同的亞型，不同亞型的非編碼RNA聯(lián)合在一起會提高患者的血壓水平，增加患病風險[13]。如今，臨床上已經(jīng)證實微小RNA(miRNA)會直接參與到功能性障礙當中，比如細胞的分化和增值、腫瘤的發(fā)生、炎癥反應和免疫應答等，在心血管疾病中表現(xiàn)明顯。miRNA不僅能干預到腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng),起到正負雙向調節(jié)血管緊張素Ⅱ的升降壓功能，另外還可以影響到血管重構以及血管內皮功能。在miRNA某些亞型(miR-221/222)的影響之下，一氧化碳的合成會發(fā)生明顯改變，釋放也會有所減少，此時引發(fā)的功能性障礙主要導致血壓水平的提高，其功能障礙水平與高血壓的發(fā)生發(fā)展呈正性相關。而miR-34b亞型恰恰具備較為獨特的靶向作用，是影響細胞增殖的直接因素，但是其靶向作用的產(chǎn)生需要依賴酶介質，才能完成細胞周期的調節(jié)與控制。在這一影響條件下血管平滑肌會出現(xiàn)增粗增大，血管內皮會也會增厚。醫(yī)學上已經(jīng)證明血管平滑肌的厚度會因為肥大增生而不斷增厚，其收縮力和阻力都會也隨其而發(fā)生改變，所以機體患高血壓的風險越來越高，高血壓發(fā)展會越來越重。據(jù)多項調查顯示，大多數(shù)高血壓患者在miRNA的差異表達十分顯著，在一定程度上可作為高血壓發(fā)展階段和預后的生物標志物，用來評估高血壓患者的靶器官損傷情況。

2 中樞調控機制

有學者證明，下丘腦神經(jīng)元會導致機體血壓升高，而機體的各離子通道出現(xiàn)功能性的障礙后會直接影響到下丘腦神經(jīng)元的活動，交感神經(jīng)異?；蛟黾臃烹姸紩黾痈哐獕旱幕疾÷??？傮w來看，下丘腦也是影響機體血壓水平的重要內分泌器官，且對于高血壓疾病來說影響貫穿于整個病程。想要了解神經(jīng)元功能，就得先了解相關的離子通道，因為神經(jīng)元與離子通道之間的聯(lián)系極為密切，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的離子通道狀態(tài)，會跟神經(jīng)元的興奮性直接關聯(lián)，這是神經(jīng)元調節(jié)血壓的核心環(huán)節(jié)。

2.1 下丘腦神經(jīng)元鈉通道 從下丘腦神經(jīng)元離子通道分析高血壓可以發(fā)現(xiàn)，與高血壓發(fā)生最為密切的就是電壓門控鈉通道。加壓素的分泌來自下丘腦，而經(jīng)實踐證明，加壓素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的傷害極為顯著，是引發(fā)高血壓的重要因素之一[14]。加壓素釋放的多少很大程度上是由下丘腦視上核巨細胞神經(jīng)元鈉通道的變化來決定。在加壓素抗利尿和升壓作用影響下，交感神經(jīng)的興奮性也會增高，并且會伴隨高血壓疾病發(fā)生與發(fā)展的始終。因此說機體的血壓水平會受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化的直接影響。另還需要知道，神經(jīng)元鈉通道還會給視覺和嗅覺帶來一定的影響，不同的亞型產(chǎn)生不同的調節(jié)作用，以感官方式影響血壓的改變，即便是在血壓生理性變化中，神經(jīng)元鈉通道同樣起著重要的調節(jié)血壓作用。在非電壓門控鈉通道當中還包含兩種主要的鈉通道，分別是上皮鈉通道和酸敏感鈉通道。前者是調節(jié)水鹽代謝的重要環(huán)節(jié)，也是保護腎臟的關鍵，鹽皮質激素和下丘腦神經(jīng)元的興奮性都會因為上皮鈉通道的變化而發(fā)生變化，這也是調節(jié)血壓方式的一種。

在高血壓的分型中，鹽敏感性高血壓只是其中的一種，在上皮鈉通道與鹽皮質激素相互影響的情況下，鹽敏感性高血壓的發(fā)病概率會大幅提升，如果此時對上皮鈉通道進行阻斷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受鹽的影響也會出現(xiàn)明顯變化，變化主要是受鹽刺激反應度會越來越弱。此外，上皮鈉通道會在運作過程中產(chǎn)生一定的化學信號，其與鹽皮質激素受體結合后還會增加神經(jīng)元的興奮性，此時不僅會影響到機體的呼吸，還會影響到機體的血壓水平。雖然種情況下產(chǎn)生的影響為間接影響，可是同樣不利于機體血壓水平的控制[15]。

2.2 鉀通道 除了鈉通道外，鉀通道也是影響血壓的一個重要的通道，鉀通道可按照鈣激活型、內激活型、雙孔/串聯(lián)型、電壓門控型進行分類。無論是在神經(jīng)元興奮性調節(jié)當中，還是在釋放神經(jīng)遞質的過程中，鉀通道都有不可替代的重要作用。一般情況下，會依據(jù)功能和結構對鉀通道進行類型劃分。鈣激活型的鉀通道按照藥理學又可分為三種，分別是小電導、中電導和大電導，相對于小電導和中電導鈣激活鉀通道而言，大電導鈣激活型鉀通道對于血壓的干預調節(jié)作用更為明顯。大電導鈣激活型鉀通道廣泛分布在機體血管平滑肌、骨骼肌和神經(jīng)元上，在維持調節(jié)平滑肌張力和神經(jīng)元的興奮性上作用明顯。同時具多方研究表明，大電導鈣離子激活鉀通道在原發(fā)性高血壓患者動脈血管平滑肌細胞上的表達會增高，但是功能卻減弱，考慮這一現(xiàn)象可能是一種應激性調節(jié)，其在限制血管收縮幅度中起著負反饋調節(jié)作用。總體來說，鈣離子激活鉀通道在高血壓的發(fā)生發(fā)展中都扮演著重要的角色。其余三種鉀通道的作用簡單描述如下：內向整流型鉀通道會直接影響整個神經(jīng)元細胞，通常以興奮性的形式表達出來，雙孔/串聯(lián)型鉀通道的作用十分強大，不僅可以用于維護膜靜息電位的穩(wěn)定性，還可控制膜去極化的問題；雙孔/串聯(lián)型鉀通道包含 6 個亞家族，至少有 16 個通道，其中作為主要通道的酸敏感鉀通道能對腎上腺球狀細胞膜電位產(chǎn)生調節(jié)，減少或抑制醛固酮合成[16]。電壓門控型的鉀通道具備敏感性較高的特征，如果有膜去極化問題的發(fā)生，會在第一時間開放鉀通道，直至超級化后才會再次關閉，在此期間，細胞的膜電位也會有所改變，突出表現(xiàn)為始終處于靜息狀態(tài)之下。另外，有研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)元具備激活天冬氨酸受體的作用，此時所產(chǎn)生的A型鉀通道電流會加快加壓素的分泌速度，致使機體血壓水平有所提升。

上述理論上的研究都表明高血壓的發(fā)生與發(fā)展是受到神經(jīng)元調節(jié)的，而離子通道的研究使得高血壓的發(fā)病機制更加具體化，并且目前想要有效干預高血壓從離子通道著手更容易些，相信將來會有更深入的高血壓離子通道機制被發(fā)現(xiàn)，隨之出現(xiàn)更多的藥物來干預高血壓。

3 討論

高血壓病是一種非常常見的、致死致殘率較高的疾病，因目前尚沒有治愈方法，所以屬于一種慢性疾病，很多患者在高血壓早期沒有任何不適， 加之對于降壓藥物的恐懼，導致總體干預治療率一直較低，高血壓患者組織器官經(jīng)受長期的高血液灌注壓后，損害逐漸加重，當出現(xiàn)明顯器質性病變時，治療最佳時機已經(jīng)錯過，整個醫(yī)療行為變得非常被動，預后也不好。本文主要是從機體生理角度對高血壓發(fā)生機制進行闡述，主要是為了尋找出更多更好地治療高血壓的方法。筆者認為從微觀生理角度分析高血壓，才會使發(fā)病機制更加具體化，才能更加直接地尋找出新的治療靶點。上文已經(jīng)說明，神經(jīng)—免疫、神經(jīng)元離子通道、炎癥等均是誘發(fā)高血壓的重要病機，事實上，這些并不是引發(fā)血壓升高的唯一因素，還有很多因素文中沒有提及。目前臨床上雖然沒有徹底治愈高血壓的方案或藥物，但通過服用降壓藥物或利用物理治療的方法控制血壓，對癥處理也是十分必要的。藥物干預治療聯(lián)合生活方式調節(jié)(遵從低鹽減重，有氧運動，戒煙限酒，良好心態(tài)，充足睡眠的原則)，對于預防高血壓并發(fā)癥——靶器官損害的出現(xiàn)依舊是目前最佳的治療方案。相信在不久的將來，會有更長效的降壓藥或者更直接的控制高血壓方法出現(xiàn)，應用于臨床。各級醫(yī)護人員都應該為此努力，并就高血壓的發(fā)病機制與治療進行更深入的研究和探討。