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        千金子炮制減毒機(jī)理的研究進(jìn)展

        2020-12-17 15:35:46朱娟娟辛義周馬傳江
        藥學(xué)研究 2020年3期
        關(guān)鍵詞:小鼠

        朱娟娟,辛義周,馬傳江

        (山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東省中藥臨方炮制研究所,山東 濟(jì)南 250011)

        千金子系大戟科植物續(xù)隨子(EuphorbialathyrisL.)的干燥成熟種子,廣泛分布于河北、河南、浙江、遼寧等省份,是我國常見的中草藥材,具有瀉下逐水、破血散結(jié)的功效,可用于水腫、積滯、脹滿和血瘀經(jīng)閉等癥的治療,作為外用藥時(shí),可治療頑癬、疣贅等病癥。同時(shí),千金子具有較強(qiáng)的毒性,對(duì)胃腸道有強(qiáng)烈的刺激作用,其峻瀉作用強(qiáng)度可達(dá)蓖麻油的三倍左右[1],對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有毒性,臨床誤服或多服容易引起中毒,被列為我國28種有毒中藥管理,歷代多采用去油制霜法炮制以降低毒性,緩和瀉下作用。《中國藥典》2015年版中,單列了千金子和千金子霜,仍采用制霜法制備千金子霜,在質(zhì)量控制方面,除對(duì)秦皮乙素定性鑒別外,《中華藥典》2010 年版開始千金子增加了千金子甾醇不得少于0.35%的規(guī)定,千金子霜?jiǎng)t規(guī)定含脂肪油應(yīng)為18.0%~20.0%。生品中千金子甾醇作為有效成分規(guī)定了最低含量要求,霜中脂肪油作為既有毒又有效的成分規(guī)定了含量范圍。制霜是中藥炮制的特色制法,千金子是去油制霜的代表藥物,古今臨床應(yīng)用效果和藥理實(shí)驗(yàn)無不驗(yàn)證了制霜可有效降低千金子毒性,改善千金子瀉下作用強(qiáng)度,但其毒效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理尚不完全清楚,制約了千金子的進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用。本文從化學(xué)成分和藥理作用方面對(duì)千金子炮制減毒機(jī)理作了初步總結(jié),為更好地開發(fā)利用千金子提供科學(xué)依據(jù)。

        1 化學(xué)成分

        根據(jù)化學(xué)分析結(jié)果,千金子主要化學(xué)成分為脂肪油(47%~50%)[2]、蛋白質(zhì)(15%),其他成分為二萜酯、游離態(tài)二萜醇、甾醇、香豆素類以及其他化合物。

        1.1 脂肪酸 危文亮等[3]報(bào)告了千金子中脂肪油的各類脂肪酸含量,主要以C16、C18脂肪酸為主。通過對(duì)不同種類的脂肪酸進(jìn)行測(cè)定,發(fā)現(xiàn)油酸含量占比達(dá)84%,其他脂肪酸以棕櫚酸、亞油酸和亞麻酸等形式存在,含量占比分別為6.5%、4%、2.5%。

        對(duì)千金子石油醚萃取部位化學(xué)成分分離過程中得到的大量小極性油脂進(jìn)行了GC-MS分析,結(jié)果分離鑒定出 55 個(gè)化合物,占樣品總量的 99.37%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),該55個(gè)化合物主要為脂肪酸,其中,不飽和脂肪酸占比最高,各類化合物含量為十八碳-6-烯酸(73.073%)、3-羥丙基酯油酸(10.902%)、棕櫚酸(6.301%)、順式- 13 - 二十碳烯酸甲酯(1.228%)。除此之外,還有12種成分及含量見于文獻(xiàn)報(bào)道[2]。

        此外,有人采用GC-MS法測(cè)定了干金子和千金子霜油中脂肪酸成分,以油酸相對(duì)含量最高,其次為棕櫚酸和亞油酸,并且發(fā)現(xiàn)制霜前后這些成分組成和含量變化不大[4],說明制霜對(duì)其影響不明顯。

        1.2 二萜類 自1965年起,Adolf等[5]即開始千金子化學(xué)成分的分離、提取研究,并先后報(bào)道了8種二萜類成分,包括千金子素L1至千金子素L8(Euphorbia factor L1~Euphorbia factor L8)。1990年,Itokawa等[6]成功分離并提取出千金子素L9,2003年Appendino等[7]成功分離并提取千金子素L10,2005年Liao等[8]從千金子中分離出千金子素L11。經(jīng)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料表明,千金子中的二萜類主要為以巨大戟烷(ingenane)和續(xù)隨子烷(lathyrane)為骨架的二萜化合物。近年來,隨著研究的不斷深入,千金子中又分離出兩種新骨架的二萜類化合物。Liao等[8]于2005年分離出的Lathyrannic acid A骨架化合物和Gao等[9]于2007年分離出的Lathyranone A骨架化合物。

        張超等[10]對(duì)千金子石油醚部位進(jìn)行初步化學(xué)成分分離得到的5個(gè)化合物即秦皮乙素和4種千金子素(L1、L2、L3、L8),并對(duì)其在千金子不同用藥部位的分布情況進(jìn)行了考察,發(fā)現(xiàn)秦皮乙素在千金子種皮中含量最高,同時(shí),種皮中的二萜酯類含量很低,甚至部分檢品低于最低檢測(cè)限值,導(dǎo)致二萜酯類無法檢出。而在千金子種仁中,化合物含量分布與種皮情況相反,脂肪油及二萜酯類化合物主要分布于種仁中,種皮中脂肪油含量?jī)H為3.29%左右。根據(jù)相似相溶原理進(jìn)行分析,二萜酯類主要存在于千金子脂肪油中具有一定的道理。

        近年來,李英霞等[11]借助高效液相色譜方法對(duì)不同產(chǎn)地的千金子其制霜前后所含千金子素L1和L3進(jìn)行含量測(cè)定,發(fā)現(xiàn)制霜后千金子素含量顯著下降,下降率分別為64.22%和62.86%。

        2 藥理作用

        2.1 毒性研究 千金子的毒性作用體現(xiàn)在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷,一般情況下,由千金子引起的毒性作用,大多因患者過量服用藥物或誤服藥物導(dǎo)致。根據(jù)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),千金子中毒劑量為9~15 g,輕度中毒患者可出現(xiàn)眩暈、頭疼、惡心、心悸、面色蒼白、冷汗等癥狀,嚴(yán)重中毒患者可出現(xiàn)血壓下降、脈搏微弱、呼吸短促等危重癥候[12]。由于千金子含有的甾醇對(duì)胃腸道具有強(qiáng)烈的刺激作用,能夠引起胃腸道激烈反應(yīng),進(jìn)而產(chǎn)生峻瀉癥狀,作用強(qiáng)度約為蓖麻油的3倍[13]。此外,千金子含有的殷金醇棕櫚酸酯成分有致癌、促癌作用,與巴豆油類似[14]。

        李濱等[14]以小鼠為研究對(duì)象,觀察千金子水煎液(每1 mL相當(dāng)于生藥0.2 g)對(duì)小鼠的致死率。結(jié)果發(fā)現(xiàn),2.5 mg·kg-1為小鼠100%致死量,1.3 mg·kg-1為最低安全劑量,1.795 0 mg·kg-1為半數(shù)致死量(LD50),95%的置信范圍為1.621%~1.988%。

        楊珺等[15]通過研究千金子提取液對(duì)細(xì)胞的毒性作用,發(fā)現(xiàn)當(dāng)千金子提取液濃度控制在15.625、7.813 mg·L-1范圍時(shí),千金子提取液對(duì)細(xì)胞毒性作用不明顯,當(dāng)濃度控制在125、62.5、31.25 mg·L-1范圍時(shí),千金子提取液毒性顯著,且毒性與濃度呈正比,在高濃度范圍內(nèi)千金子提取液對(duì)細(xì)胞有一定毒性。鄭飛龍等[16]通過咸水蝦致死試驗(yàn)證實(shí),化合物千金子素L1、L2、L3、L8、L95個(gè)二萜類化合物對(duì)咸水蝦有較強(qiáng)毒性。

        曹艷花[17]分別將千金子種皮、種仁細(xì)粉按比例混合后用0.1% CMC-Na配置成供試品溶液給小鼠灌胃,結(jié)果在最大耐受量實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)小鼠出現(xiàn)大便次數(shù)增多,活動(dòng)減少的情況,但是未見死亡。將依照脂肪油含量測(cè)定方法制備的千金子脂肪油給小鼠灌胃,用改良寇氏法計(jì)算LD50為19.00 g·kg-1,95%可信限為17.71~20.39 g·kg-1。在討論千金子霜的制備方法過程中,分別提取烘制千金子和千金子霜的脂肪油樣品給小鼠灌胃,急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明烘千金子脂肪油LD50為20.78 g·kg-1,95%可信限為19.36~22.39 g·kg-1,而烘千金子霜脂肪油LD50為124.1 g·kg-1,95%可信限為114.1~134.9 g·kg-1。結(jié)果進(jìn)一步表明,千金子中所含的脂肪油是其主要毒性成分,制霜能夠降低其毒性,而且脂肪油含量與毒性大小具有量化關(guān)系。

        孫付軍[18]將含油量分別為22.3%、25.0%和28.4%的千金子霜,在同等劑量下進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同含油量千金子霜給藥組出現(xiàn)俯臥、少動(dòng)、被毛潮濕等現(xiàn)象,間隔4 h后分別進(jìn)行第二次、第三次實(shí)驗(yàn),毒副作用的時(shí)間略有差別,含油量較高的千金子霜出現(xiàn)毒副反應(yīng)的時(shí)間略早,程度略重。而大劑量給藥時(shí),隨著含油量的增加千金子霜的毒副作用也加重,含油量為28.4%的千金子霜組出現(xiàn)藥液樣稀便現(xiàn)象,但癥狀較脂肪油組和千金子生品組明顯減輕,表明毒性部位主要存在于脂肪油中。

        2.2 藥效學(xué)研究 李鳳英等[19]采用大鼠在體灌流模式對(duì)千金子制霜前后提取物中主要二萜醇酯類成分吸收特性進(jìn)行研究,通過在體單項(xiàng)腸道灌流實(shí)驗(yàn)方式考察生千金子和霜制品提取物中千金子素L1、L2和L3大鼠腸吸收特性,結(jié)果表明:千金子素L1、L2、L3在不同腸段中吸收較好,千金子生品提取物中千金子素L1、L2、L3在不同的腸段吸收效果均大于霜品提取物,表明制霜能夠顯著減少各腸段對(duì)千金子素L1、L2、L3的吸收,從而進(jìn)一步驗(yàn)證了千金子制霜減毒作用機(jī)理。

        宋衛(wèi)國等[20]采用復(fù)方地芬諾酯造成小鼠便秘模型,分別觀察千金子素L2、千金子生品和含油量不等的千金子霜對(duì)小鼠小腸推進(jìn)作用的影響,結(jié)果表明:未發(fā)現(xiàn)千金子素L2與排便潛伏期縮短或便??倲?shù)有顯著關(guān)系。但是發(fā)現(xiàn)小鼠糞便含水量顯著上升,千金子素L2對(duì)腸道水分吸收有著良好的抑制作用,千金子生品與千金子霜進(jìn)行對(duì)比研究,結(jié)果表明:千金子生品對(duì)小鼠小腸具有較強(qiáng)的推動(dòng)作用,在不同含油量的千金子霜實(shí)驗(yàn)中,均發(fā)現(xiàn)小鼠小腸蠕動(dòng)顯著加快,但與千金子生品小腸推動(dòng)效果相比,千金子霜的作用相對(duì)較弱,隨著千金子霜含油量的降低,其腸蠕動(dòng)作用逐漸減慢,與千金子霜中含油量呈一定線性關(guān)系,說明千金子制霜炮制后瀉下作用有所緩和,證明了除千金子素L1外,千金子素L2為另一瀉下成分。

        現(xiàn)代研究認(rèn)為,正常菌群在人體的生命活動(dòng)中起著非常重要的作用。腸道內(nèi)存在著數(shù)量龐大且組成復(fù)雜的正常菌群,正常情況下,菌群處于平衡狀態(tài),是機(jī)體健康的保證。近期研究發(fā)現(xiàn),瀉下類中藥中因含有刺激性成分,對(duì)腸道內(nèi)的益生菌具有抑制作用,造成腸道菌群紊亂[21-22]。

        孫振陽等[23]通過對(duì)大鼠糞便中的雙歧桿菌、大腸桿菌、乳酸桿菌和腸球菌的數(shù)量變化檢測(cè),分析千金子制霜前后提取物對(duì)大鼠腸道菌落的影響。結(jié)果千金子生品和霜品提取物對(duì)大鼠腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌和腸球菌作用存在顯著差異,尤其是作為腸道屏障的雙歧桿菌和乳酸桿菌多樣性顯著減少,導(dǎo)致正常的腸道菌落形態(tài)被破壞,腸道蠕動(dòng)加快一定程度上影響了腸道菌落比例,產(chǎn)生菌落失衡的情況。同時(shí),千金子制霜后提取物引起的腸道紊亂情況較生品作用降低,在低劑量下,腸球菌和大腸桿菌數(shù)量減少,表明千金子生品和霜品提取物對(duì)腸道菌落均有一定的抑制作用,千金子霜品對(duì)4種菌落作用相對(duì)減弱,由此引起的腸道菌落紊亂程度減小,與千金子制霜后瀉下作用緩和的研究結(jié)論一致。

        3 結(jié)語

        生千金子的含油量極高,目前,通過對(duì)千金子中化合物進(jìn)行分離主要得到千金子素L1、L2、L3、L8等二萜酯類化合物,而對(duì)化合物分離過程中得到的小極性油脂類成分進(jìn)行 GC-MS分析結(jié)果得知其中主要為脂肪酸,且目前并無脂肪酸的有關(guān)毒性報(bào)道,說明千金子的主要毒性成分很有可能是含量較大的二萜酯類化合物。對(duì)千金子的水煎液、粉末以及脂肪油分別進(jìn)行的急性毒性實(shí)驗(yàn)均表明千金子具有很強(qiáng)的致死毒性,且瀉下作用明顯。通過千金子制霜前后對(duì)大鼠腸道吸收、腸道菌落等影響研究,表明千金子中二萜酯類化合物對(duì)腸道吸收和菌落具有一定的抑制性作用,是千金子制霜減毒的主要作用機(jī)理。千金子素L1、L2、L3、L8、L95個(gè)二萜類化合物的急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步確定了二萜酯類化合物為千金子的主要毒性成分。千金子制霜后宏觀表現(xiàn)在脂肪油含量的降低,而二萜酯類化合物又主要存在于脂肪油中,隨著千金子霜中脂肪油含量的降低,千金子素L1、L3等二萜酯類化合物的含量也明顯降低,同時(shí)毒效實(shí)驗(yàn)表明隨著千金子霜中脂肪油含量的降低毒副作用也明顯變?nèi)?,?duì)腸道的刺激作用趨于緩和,制霜后LD50也顯著提高。綜合以上,初步認(rèn)為千金子炮制減毒的機(jī)理主要與制霜后二萜酯類化合物含量降低有關(guān)。

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