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        DPP-4 抑制劑的藥物遺傳學(xué)研究進展

        2020-12-17 14:21:39王盼
        藥品評價 2020年24期
        關(guān)鍵詞:等位基因多態(tài)性基因型

        王盼

        麻城市人民醫(yī)院,湖北 麻城 438300

        腸道降血糖素類藥物是當(dāng)今臨床醫(yī)生用于2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus,T2DM)治療的一類新型抗糖尿病藥,可通過改變患者的腸道降血糖素途徑來控制T2DM 患者的血糖水平。這類藥物與其他已知的口服降糖藥療效相當(dāng),而相較磺酰脲而言,其低血糖事件發(fā)生率更低[1-4]。在老年人群中,考慮使用二肽酰肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)抑制劑是明智的,因為該類藥物降低血糖水平較為溫和,對患者肌肉和總蛋白質(zhì)量的負(fù)面影響較小。低劑量的DPP-4 抑制劑對于治療中度和重度腎衰竭的患者是安全的,而這些患者禁用GLP-1 類似物[5]。

        1 DPP-4 抑制劑的藥理機制

        Yabe 和Seino[6]的研究指出,胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)和胃抑制性多肽(Gastic Inhibitory Polypeptide,GIP)是響應(yīng)攝取葡萄糖或營養(yǎng)物質(zhì)而釋放的主要腸降血糖素激素,從而刺激了胰島β 細(xì)胞的胰島素分泌進入循環(huán)。Drucker 等[7]的研究指出,DPP-4 酶可使GLP-1 和GIP 迅速失活,最大限度地減少了二者的作用時間,導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌量減少,且β 細(xì)胞的增殖和存活也相應(yīng)減少。

        Lacy[8]的研究指出,增強內(nèi)分泌作用的治療藥物DPP-4 抑制劑,如維格列汀,可阻斷DPP-4酶,從而防止活性GLP-1 和GIP 的降解,進而使HbA1c 降低0.5%~1.0%,其不良反應(yīng)少,無增重作用。在臨床前的研究中,這些新型的抗糖尿病藥物,以及內(nèi)分泌類物質(zhì)和增強劑,也增加了β 細(xì)胞的數(shù)量。Ye 等[9]研究表明,DPP-4 抑制劑激活多個基因的表達,從而導(dǎo)致胰島素分泌,β 細(xì)胞增殖和存活。最終,胰島素從β 細(xì)胞分泌并釋放到循環(huán)系統(tǒng)中以控制血糖水平。

        2 DPP-4 基因與DPP-4 酶

        美國國家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information,NCBI)[10]提供的信息顯示,DPP-4 基因編碼DPP-4 酶,與腺苷脫氨酶復(fù)合物蛋白2 和T 細(xì)胞活化抗原CD26 相同。它是一種內(nèi)源性II 型跨膜糖蛋白和絲氨酸外肽酶,從多肽的N 端切割X-脯氨酸二肽。DPP-4 酶與葡萄糖、胰島素代謝及免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。該蛋白被證明是中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus,MERS-CoV)的一種功能性受體,蛋白質(zhì)模擬提示該蛋白可能與引起新冠肺炎的SARS-CoV-2 病毒具有類似的作用。DPP4 基因在破壞胰島β 細(xì)胞血糖控制機制的“腸降血糖素作用”中起著關(guān)鍵作用。

        3 影響DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答的調(diào)節(jié)因子

        Jamaluddin 等[11]在胰腺基因變異與T2DM 患者DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答的關(guān)聯(lián)性研究中指出,在成人胰腺中,Pax4、KCNQ1、TCF7L2、KCNJ11、ABCC8、MTNR1B 和WFS1 基因的表達主要局限于β 細(xì)胞以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。研究者已經(jīng)確定這些基因是內(nèi)分泌介導(dǎo)作用的主要調(diào)節(jié)因子,可能影響DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答。

        3.1 鉀內(nèi)向整流通道亞家族J 成員11 編碼基因

        KCNJ11,全稱為鉀內(nèi)向整流通道亞家族J 成員11(Potassium Inwardly Rectifying Channel Subfamily J member 11)。NCBI[10]提供的信息顯示,鉀通道存在于大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞中,它們參與多種生理反應(yīng)。KCNJ11 基因編碼的蛋白是一個完整的膜蛋白和內(nèi)向整流型鉀通道,該通道更傾向于允許鉀流入一個細(xì)胞,而不是從一個細(xì)胞流出。KCNJ11由G-蛋白控制,并發(fā)現(xiàn)與磺酰脲受體SUR 相關(guān)。KCNJ11 基因突變是導(dǎo)致嬰兒發(fā)病的家族性持續(xù)性高胰島素血癥(Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy,PHHI)的原因,這是一種常染色體隱性疾病,其特點是胰島素分泌不受管制。該基因缺陷還可能導(dǎo)致常染色體顯性非胰島素依賴型糖尿病II 型(Noninsulin-dependent Diabetes Mellitus Type II,NIDDM)、短暫性新生兒3 型糖尿?。═ransient Neonatal Diabetes Mellitus Type 3,TNDM 3)和永久性新生兒糖尿?。≒ermanent Neonatal Diabetes Mellitus,PNDM)[12-15]。

        3.1.1 KCNJ11 基因多態(tài)性與T2DM 易感性 KCNJ11基因常見多態(tài)性E23K(rs5219)與T2DM 有不同程度的關(guān)聯(lián),但在Gloyn 等[16]的研究發(fā)布之前,尚未進行大規(guī)模(約2 000 人)病例對照研究。該研究通過分析2 486 名英國受試者來評估E23K 等三個變異體的作用。研究納入了854 名T2DM 患者,1 182 名人口對照者和150 名父母-后代T2DM 患者。病例對照研究中E23K 等位基因與糖尿病相關(guān)(OR1.18,95%CI1.04~1.34,P=0.01),但并沒有顯示出與家族性糖尿病的關(guān)聯(lián)。所有病例對照資料的Meta 分析表明,E23K 等位基因與T2DM 有相關(guān)性[K 等位基因或1.23(1.12~1.36),P<0.001;KK 基因型1.65(1.34~2.02),P<0.001]。研究結(jié)果證實,E23K 增加了T2DM 的風(fēng)險,并表明大規(guī)模的關(guān)聯(lián)研究對于糖尿病易感等位基因的識別具有重要意義。

        3.1.2 KCNJ11 基因多態(tài)性與DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答Jamaluddin 等[9]為探討T2DM 患者DPP-4 抑制劑療效的臨床及遺傳預(yù)測因素,對662 例T2DM 患者進行了DPP4、WFS1 和KCNJ11 基因多態(tài)性的基因分型。應(yīng)用TaqMan SNP 基因檢測技術(shù)進行基因分型。HbA1c 測定顯示,甘油三酯水平<1.7 mmol/L(OR2.2,95%CI1.031~4.723)、舒張壓<90 mm Hg(OR1.7,95%CI1.009~2.892)與KCNJ11 rs 2285676(基因型CC)(OR2.0,95%CI1.025~3.767)對DPP-4 抑制劑有較高水平的治療應(yīng)答,研究表明甘油三酯、DBP和KCNJ11 rs 2285676 是T2DM 患者DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答的預(yù)測因子。該研究中,研究者使用預(yù)先設(shè)計的TaqMan?SNP 基因分型分析法[17],按照制造商規(guī)程對KCNJ11 基因常見多態(tài)性(rs 2285676、rs 5218和rs 5210)進行基因分型。分型結(jié)果顯示,KCNJ11 rs 2285676 多態(tài)性的CC、CT 和TT 基因型的患者中對DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答良好者占比分別為37.8%、42.6%和19.6%;DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答不良的受試者中,各基因型頻度分別為25.1%、53.6%和21.3%。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)rs 2285676 的等位基因T 與DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答相關(guān)(TvsC,OR1.3,95%CI0.749~1.390,P=0.128)。同時,KCNJ11 rs 5218 多態(tài)性的基因型AA,AG 和GG 的頻率在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的受試者中分別為11.5%、52.7%和35.8%;而在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答不佳的受試者中分別為14.8%、41.5%和43.7%。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)rs 5218 的等位基因G 與DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答有關(guān)(GvsA,OR1.1,95%CI0.733~1.384,P=0.538)。最后,對于KCNJ11 rs 5210 多態(tài)性分析顯示,AA,AG 和GG 基因型在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的受試者的頻率為16.2%、56.8%和27%;而在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答不佳的受試者中分別為20.8%、51.9%和27.3%,數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)rs 5210 的等位基因A 對DPP-4 具有保護作用。

        在3 個KCNJ11 基因常見多態(tài)性中,rs 2285676與DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答的關(guān)聯(lián)性最為顯著。其中,攜帶有rs 2285676 基因型CC 的受試者,其DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的概率是其他基因型受試者的2 倍(OR2.0; 95%CI1.025~3.767)。

        3.2 二肽酰肽酶-4 編碼基因

        在Jamaluddin 等[18]的研究中,對于DPP-4 基因而言,DPP-4 rs 2970932 多態(tài)性CC,CT 和TT 基因型的頻率在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的受試者中分別為73%、25%和2%;在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答較差的患者中分別為77%、21.3%和1.6%,數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)等位基因C 對DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答(CvsT,OR0.8,95%CI0.626~1.537,P=0.297)。同時,DPP-4 rs 2268889 多態(tài)性AA,AG 和GG 基因型的頻率在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的受試者中分別為14.9%、48.9%和36.5%;在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答較差的患者中分別為18.6%、44.3%和37.2%。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)rs 2268889 等位基因A 與DPP-4抑制劑治療應(yīng)答相關(guān)(AvsG,OR0.6,95%CI0.709~1.327,P=0.691)。DPP-4 rs 1861975 多態(tài)性AA,AC 和CC 基因型的頻率在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答良好的受試者中分別為16.9%、41.9%和41.2%;在DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答較差的患者中分別為13.1%、44.8%和42.1%;數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)rs 1861975 等位基因C 與DPP-4 抑制劑治療反應(yīng)相關(guān)(CvsA,OR1.1,95%CI0.733~1.384,P=0.538)。然而,在最終的邏輯回歸分析中,DPP-4 基因上的3 個常見多態(tài)性與DPP-4 抑制劑治療應(yīng)答均未能達到統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著相關(guān)。

        3.3 其他基因

        Fonseca 等[19]的研究中指出,WFS1 基因在胰腺β 細(xì)胞中維護內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic Reticulum,ER)穩(wěn)態(tài)起著重要作用。滅活β 細(xì)胞WFS1 可能破壞ER 穩(wěn)態(tài),是導(dǎo)致β 細(xì)胞功能障礙的原因并進而導(dǎo)致T2DM。在Jamaluddin 等[9]的研究中,盡管初步分析發(fā)現(xiàn)WFS1 rs 734312 多態(tài)性也與DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答有關(guān),但邏輯回歸分析未能達到統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著相關(guān)。

        Kalliokoski 等[20]的研究中指出,有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1b1(OATP1B1;編碼基因:SLCO1B1)是一種在肝細(xì)胞竇膜上表達的內(nèi)流轉(zhuǎn)運體,介導(dǎo)其底物從血液中攝取到肝臟。SLCO1B1 多態(tài)性可能影響OATP1B1 抑制劑與雷格列奈的相互作用程度。SLCO1B1 基因型對羅格列酮、吡格列酮及其代謝物的藥代動力學(xué)沒有影響。肝臟對DPP-4 抑制劑維格列汀等的清除作用也并不顯著。因此,SLCO1B1 多態(tài)性不太可能影響這些抗糖尿病患者的治療應(yīng)答。

        4 總結(jié)與展望

        綜上所述,KCNJ11 基因與DPP-4 抑制劑的治療應(yīng)答的關(guān)聯(lián)性最為顯著,而盡管初步分析發(fā)現(xiàn)DPP-4 基因和WFS1 基因也與DPP-4 抑制劑的治療反應(yīng)有關(guān),但邏輯回歸分析未能達到統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著相關(guān)。因此,需要更大樣本規(guī)模才能在未來的研究中獲得更大的統(tǒng)計意義。

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