徐璐

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院(南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷市人民醫(yī)院)腫瘤科，江蘇宿遷 223800

宮頸癌是世界上第四常見的女性惡性腫瘤[1]。 2015年近27 萬例宮頸癌患者死亡病例中，約有80%發(fā)生在發(fā)展中國家，是發(fā)達國家的18 倍[2]。 我國宮頸癌的病理分型主要為鱗狀細胞癌，約占70%以上。 越來越多的研究表明[3]，癌癥患者的免疫系統(tǒng)炎癥反應(yīng)是患者生存的獨立預(yù)后因素，外周血中的炎性細胞在一定程度上反映了機體的炎癥程度。 中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、淋巴細胞-單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR) 和血小板-淋巴細胞比值( platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)，這些炎癥反應(yīng)評價指標已經(jīng)被證實與多種癌癥的預(yù)后有關(guān)[4-5]。該研究針對該院2012 年2 月—2017 年2 月間收治的105 例Ⅱb 期子宮頸鱗癌患者資料進行了回顧性分析。研究主要探討治療前NLR、LMR 和PLR 水平在Ⅱb 期宮頸癌患者預(yù)后評估中的意義與作用， 以求輔助臨床工作中對局部中晚期宮頸癌患者的預(yù)后判斷。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集該院收治的Ⅱb 期子宮頸鱗癌患者105例， 其中年齡≤50 歲的患者45 例，＞50 歲的患者60例；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者55 例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者50 例；進行單純放療的患者20 例，放化綜合治療的患者85 例；SCCA≤2.5 U/mL 的患者10 例，SCCA＞2.5 U/mL 的患者95 例。 納入標準：初治患者；患者病理確診為宮頸癌；在治療前1 周內(nèi)有血液學(xué)檢查結(jié)果；未行手術(shù)治療；并接受放射治療或放化綜合治療；臨床及隨訪資料完整。 排除標準：接受根治性子宮切除術(shù)的患者；病理為非鱗狀細胞癌患者；合并其他腫瘤的患者；復(fù)發(fā)性子宮頸癌的患者； 合并有血液疾病或感染性疾病的患者；臨床及隨訪資料不完整的患者。 研究得到該醫(yī)院倫理委員會批準。 患者及家屬知情同意。

1.2 方法

收集患者的臨床資料， 包括年齡、 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、治療方式及治療前1 周內(nèi)的外周血檢查結(jié)果[中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原(SCCA)]等資料進行統(tǒng)計分析。

治療方式分為單純放療、放化綜合治療。 單純放療是采用調(diào)強放射治療加腔內(nèi)后裝治療； 放化綜合治療指在放療期間行同步化療，放療后行鞏固化療。

1.3 療效評價

治療后每3 個月復(fù)查1 次， 共2 年；2 年后每半年復(fù)查1 次。 行盆腔CT 或磁共振成像（MRI）、盆腔彩超、胸部CT 等影像學(xué)檢查，以及血常規(guī)、腫瘤標志物等血液學(xué)檢查評估治療效果。

隨訪截止時間為2020 年1 月。 通過查閱病例資料及電話隨訪的方式確定患者的病情進展時間。 隨訪的終點為無進展生存（PFS）期，定義為從患者開始治療時到患者出現(xiàn)疾病進展或死亡或末次隨訪的時間。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。 采用受試者工作曲線(ROC)確定最佳臨界值。 計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以百分率（%）表示。 生存分析采用Kaplan-Meier 法，并行Log-rank 檢驗。 單因素分析各臨床因素與預(yù)后的關(guān)系， 多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險回歸模型。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮頸鱗癌患者的NLR、LMR 和PLR 的最佳臨界值

患者PFS 的NLR 最佳截斷值為2.47， 曲線下面積為0.709（95%CI：0.606～0.811，P＜0.001），約登指數(shù)最大0.434。 把NLR 截斷值2.47 作為生存分析分組標準，患者分為高NLR 組（LMR＞2.47） 和低NLR 組 （LMR≤2.47）。 LMR 最佳截斷值為5.19， 曲線下面積為0.887（95%CI：0.824～0.951，P＜0.001）， 約登指數(shù)最大0.754。把LMR 截斷值5.19 作為生存分析分組標準，患者分為高LMR 組（LMR＞5.19）和低LMR 組（LMR≤5.19）。PLR最佳截斷值為135.32， 曲線下面積為0.721 （95%CI：0.623～0.819，P＜0.001），約登指數(shù)最大0.373。 把PLR 截斷值135.32 作為生存分析分組標準， 患者分為高PLR組（LMR＞135.32）和低PLR 組（LMR≤135.32）。 繪制ROC 曲線，見圖1。

2.2 NLR、LMR、PLR 高低兩組患者臨床病理特征

NLR 高低患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式、SCCA差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 LMR 高低患者年齡、治療方式、SCCA 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 PLR 高低患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式、SCCA 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

圖1 NLR、LMR、PLR 水平與宮頸癌患者無進展生存時間的受試者工作曲線

表1 NLR、LMR、PLR 高低兩組患者臨床病理特征的比較（n）

圖2 高低兩組NLR、LMR、PLR 的無進展生存時間的生存曲線

2.3 不同NLR、LMR 和PLR 分組的宮頸鱗癌患者生存狀況

高NLR 組中位PFS 時間（19 個月）低于低NLR 組（32 個月）。 提示兩組生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR:0.329；95%CI：0.202～0.536，P＜0.05）。 高LMR 組 中 位PFS 時間（36 個月）高于低LMR 組（19 個月），提示兩組生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR：9.678；95%CI：5.697～16.440，P＜0.05）。 高PLR 組中位PFS 時間（22 個月）低于低PLR 組（30 個月），提示兩組生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR:0.492；95% CI：0.311～0.779，P＜0.05）。 見圖2。

2.4 預(yù)后相關(guān)因素的Cox 分析

單因素分析顯示，LMR（≤5.19）、NLR（＞2.47）、PLR（＞135.32）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有）SCCA（＞2.5 U/mL）與患者預(yù)后相關(guān) （P＜0.05）。 多因素分析顯示LMR（≤5.19）（HR:0.513；95%CI:0.393～0.669，P＜0.05），是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。

3 討論

在臨床實踐當(dāng)中我們發(fā)現(xiàn)，同樣分期、接受同樣治療的患者預(yù)后仍有差別， 即使是Ⅱb 期的宮頸癌患者，經(jīng)過放化綜合治療，其預(yù)后臨床上也有不同。 如何判定患者的預(yù)后，是目前需要解決的問題。

臨床分期、腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型、治療方式、 腫瘤標志物等是臨床上常見的宮頸癌預(yù)后預(yù)測的因素。 該研究對象為Ⅱb 期宮頸鱗癌患者，在預(yù)后影響因素分析中其結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、SCCA 是影響患者預(yù)后的因素。 并在此基礎(chǔ)上對炎性指標的預(yù)后預(yù)測效能進行了探討。

慢性炎癥對腫瘤的起始、 生長和惡化都起到了促進作用。 其相關(guān)機制尚未完全明確，可能與腫瘤組織周圍的腫瘤浸潤淋巴細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞有關(guān)[6]。 中性粒細胞釋放細胞因子，如一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子α、活性氧ROS 等促進腫瘤的發(fā)生，血小板中的血小板反應(yīng)因子的釋放有助于惡性腫瘤的血行播散[7]。

該研究中對NLR、LMR、PLR 的最佳臨界值進行了確定NLR 為2.47,LMR 為5.19,PLR 為135.32。利用臨界值對患者進行了分組， 并對不同分組患者的PFS 時間進行生存分析比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.005）。張維維等[8]對初診宮頸癌患者研究結(jié)果表明，最佳截斷值為2.01，將數(shù)據(jù)分為高LMR 組和低LMR 組。結(jié)果顯示，高低兩組患者的生存曲線存在統(tǒng)計學(xué)差異。 馬苗苗等[9]對ⅡB～ⅣA 期的122 例宮頸癌患者中最佳臨界值為4。其結(jié)論均與該文一致。 該文雖然與以往的一些研究結(jié)果的臨界值略有差異，但結(jié)論是一致的。 對于最佳臨界值的選擇還需要更多的研究來進一步確定。

Jeong 等[10]的研究結(jié)果表明，NLR（HR：1.55； 95%CI 1.07～2.25，P=0.022）對PFS 具有獨立的預(yù)后價值。 Yang等[7]的薈萃分析結(jié)果表明，PLR 升高與宮頸癌的PFS 惡化顯著相關(guān)（HR：1.65；95%CI 1.17～2.33，I2= 49.4%）。該研究結(jié)果提示NLR、LMR、PLR 均可能是Ⅱb 期宮頸鱗癌患者預(yù)后的影響因素。 但LMR 是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。 研究結(jié)果有差異，尚需更多的研究來進一步評價。

該研究的不足在于，此次研究為回顧性研究，在數(shù)據(jù)收集和分析方面有一定局限性，結(jié)果仍需要大樣本、前瞻性研究進一步驗證。 該文針對炎性指標的臨界值選取仍需更多的臨床數(shù)據(jù)驗證。NLR、LMR、PLR 可以作為評估Ⅱb 期宮頸鱗癌患者預(yù)后的輔助指標，為臨床實踐提供參考。