呂炘沂 劉健博 謝欣然 龔佳祺 汪曉東

四川大學(xué)1華西臨床醫(yī)學(xué)院，2華西醫(yī)院胃腸外科（成都610041）

新輔助治療的應(yīng)用可以降低癌癥分期、減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及縮小腫瘤病灶，進而達到提高保肛可能性，使患者的生存質(zhì)量得以改善并延長患者生存期等效果，故其在結(jié)直腸癌的治療模式中占據(jù)著重要地位［1-2］。但患者常因自身疾病或其他因素致使治療依從性程度不一，進而可能對治療效果產(chǎn)生影響［3］。目前多數(shù)研究聚焦于依從性的各影響因素分析［4-5］，但對于依從性是否真正影響結(jié)直腸癌患者新輔助治療的療效，是否可作為一項重要預(yù)測指標(biāo)等問題仍待進一步探尋?；诖?，本研究依托于華西腸癌數(shù)據(jù)庫（Databasefrom Colorectal Cancer，DACCA）［6-8］，根據(jù)不同依從性的患者在新輔助治療前后病情變化情況，評估依從性對于結(jié)直腸癌患者療效的具體影響。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫版本本研究涉及的結(jié)直腸癌患者結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)均來自于DACCA）2019年11月14日版本。

1.2 篩選條件的研究項目（1）腫瘤部位：選取“腫瘤部位”條目中結(jié)構(gòu)化顯示為“直腸肛管、直腸超低位、直腸低位、直腸腹膜返折部、直腸中段、直腸上段、直乙交界部、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、結(jié)腸脾曲、橫結(jié)腸近脾曲、橫結(jié)腸、橫結(jié)腸近肝區(qū)、結(jié)腸肝區(qū)、升結(jié)腸、回盲部”的所有患者。（2）腫瘤病理性質(zhì)：選取“腫瘤病理性質(zhì)”條目中結(jié)構(gòu)化為“腺癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌”的患者。（3）術(shù)前分期：按照治療前cTNM分期，結(jié)構(gòu)化臨床分期為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期的結(jié)直腸癌患者。（4）新輔助治療及治療周期：選取“新輔助方案”條目中結(jié)構(gòu)化顯示進行新輔助治療者，且標(biāo)簽方案為多周期新輔助放化療，存在部分符合新輔助治療條件卻拒絕新輔助治療的患者仍被納入。選取“新輔助強度”條目中結(jié)構(gòu)化記錄的周期數(shù)為1 ～9個周期。（5）術(shù)前檢查：選取“肛門指檢”、“腸鏡”、“術(shù)前胸部CT”、“術(shù)前腹部CT”和“術(shù)前MRI”條目中和“初期CEA”項目中所有數(shù)據(jù)。（6）治療依從性程度：選取“新輔助治療依從性”條目中結(jié)構(gòu)顯示為“抵觸拒絕”、“被動接受”、“主動接受”的患者。

1.3 臨床資料篩選結(jié)果

1.3.1 篩選條目（1）基線指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)條目包括：年齡、身高、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、體質(zhì)。（2）腫瘤學(xué)特征相關(guān)數(shù)據(jù)條目包括：腫瘤緣距（cm）、腫瘤位置、腫瘤病理性質(zhì)、術(shù)前臨床分期（cTNM分期）、術(shù)后臨床分期（ycTNM分期）。（3）新輔助治療相關(guān)數(shù)據(jù)條目包括：治療周期數(shù)和手術(shù)方式。（4）療效相關(guān)數(shù)據(jù)條目包括：臨床緩解程度、病理學(xué)檢查結(jié)果、初期CEA和輔后CEA。

1.3.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）患者重要信息數(shù)據(jù)缺失（如療效相關(guān)數(shù)據(jù)條目信息缺失）。（2）“新輔方案”結(jié)構(gòu)化顯示為“放療”的患者。（3）未完成新輔助治療患者

1.4 新輔助治療方案介紹本研究所涉及新輔助治療方案參照既往DACCA新輔助治療系列文章［9］，包括：（1）FOLFOX方案（奧沙利鉑85 mg/m2，ivgtt，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，ivgtt，第1天；5?氟尿嘧啶400 mg/m2，iv，第1天；5?氟尿嘧啶600 mg/m2，ivgtt 22 h，第1～2天）；（2）FOLFIRI方案（伊立替康180 mg/m2+亞葉酸鈣400 mg/m2，ivgtt 30～90 min，第1天；5?氟尿嘧啶400 mg/m2，iv，第1天；5?氟尿嘧啶2 400 mg/m2，ivgtt 46～48 h，第1～2天）；（3）CapeOX方案（奧沙利鉑130 mg/m2，ivgtt，第1天；卡培他濱1 000 mg/m2，po，Bid，共14 d）伴或不伴序貫使用阿帕替尼（250 mg，Bid，連續(xù)10 d。連續(xù)使用2～5周期，每個周期之間間隔3～4周）。采用的新輔助放療方案包括短程放療（25 Gy，5 Gy/次）或長程放療（50.4 Gy，1.8 Gy/次）。

1.5 效果評估

1.5.1 臨床緩解程度變化根據(jù)影像學(xué)、腸鏡和肛門指檢的結(jié)果，對患者的臨床緩解程度進行分級：（1）完全緩解（complete response，CR），即所有可見病灶完全消失，無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物位于正常水平，至少維持4周；（2）部分緩解（partial response，PR），即在腸鏡及MRI檢查中，靶病灶最大徑及最大垂直徑乘積縮小50%，其他病變無增大，至少維持4周；（3）疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），即腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑乘積縮?。?0%，增大＜25%，至少維持4周；（4）疾病進展（progressive disease，PD），即腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑乘積增大25%。

1.5.2 影像學(xué)評估根據(jù)胸部及全腹部CT，腹部MRI檢查圖像等對病灶進行影像學(xué)評估，具體分期評估標(biāo)準(zhǔn)參照美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（UICC）直腸癌TNM分期系統(tǒng)（第八版）［10］。

1.5.3 病理學(xué)檢查結(jié)果患者病理緩解評估結(jié)果通過手術(shù)病理標(biāo)本檢查獲得?；颊卟±砭徑獬潭仍u估通過腫瘤退縮等級（tumor regression grade，TRG）來反映。參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》（2017年版）［11］對腫瘤標(biāo)本進行精確評估：（1）0級（完全退縮）：即腫瘤完全消退，無腫瘤細(xì)胞殘留；（2）1級（中度退縮）：即單個或小灶腫瘤細(xì)胞殘留；（3）2級（輕度退縮）：即病灶處殘留癌細(xì)胞，并見大量纖維化間質(zhì)；（4）3級（無退縮）：即廣泛腫瘤殘留殘留，無或少量腫瘤細(xì)胞壞死。

cPR指在外科切除后的大體標(biāo)本上，包括原發(fā)病灶區(qū)域、整個直腸系膜及周圍脂肪組織、清掃的淋巴結(jié)均無任何腫瘤細(xì)胞殘留（ypT0N0）或者達到TRG0。

1.6 分組方法根據(jù)“新輔依從性”條目進行分組。（1）完全依從，“新輔依從性”結(jié)構(gòu)化顯示為“積極配合”，指對于醫(yī)生方推薦新輔助治療方案患者和家屬在第一時間積極配合，符合條件的患者納入完全依從組。（2）部分依從，“新輔依從性”結(jié)構(gòu)化顯示為“被動接受”，指在第一時間拒絕后經(jīng)反復(fù)討論或醫(yī)生勸說選擇接受治療，并在醫(yī)護人員督促下能完成大多數(shù)新輔助治療，符合條件的患者納入部分依從組。（3）不依從，“新輔依從性”結(jié)構(gòu)化顯示為“拒絕抵觸”，指拒絕和抵觸新輔助治療，符合該條件患者由于缺乏后期相關(guān)療效數(shù)據(jù)，故未納入本次研究。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0（IBM，USA）進行統(tǒng)計分析。為保證協(xié)變量分布一致性，依據(jù)患者臨床分期分層，采用logistic回歸計算傾向分?jǐn)?shù)，依據(jù)最鄰近匹配法按1∶1對每層人群進行模型匹配，設(shè)卡鉗值為0.1。采用logistic回歸分析結(jié)直腸癌患者新輔助依從性影響因素，變量賦值情況見表2。定量數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗采用Kolmogorov?Smirnov方法，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)的統(tǒng)計描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，非正態(tài)分布采用例（%）。對于計量數(shù)據(jù)資料，若樣本數(shù)據(jù)為正態(tài)分布，則兩獨立樣本比較采用t檢驗，若樣本數(shù)據(jù)非正態(tài)分布則以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用Z檢驗；計數(shù)資料采用χ2或秩和檢驗；兩變量相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析，設(shè)定檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料在2007年3月11日至2019年11月14日確定的結(jié)直腸癌患者中，部分依從組納入174例患者基線數(shù)據(jù)，而完全依從組納入154例患者基線數(shù)據(jù)。如表1所示，結(jié)直腸癌患者新輔助治療依從性與BMI、體質(zhì)、腫瘤部位、臨床分期等因素?zé)o關(guān)（P ＞0.05），而與患者年齡、性別及新輔助治療周期相關(guān)（P ＜0.05）。其中兩組患者的新輔助治療周期差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001）。在對數(shù)據(jù)進行傾向性匹配（propensity score match?ing，PSM）之前兩組患者不能夠認(rèn)為處于一個近似隨機分配的狀態(tài)，故不能直接進行后續(xù)統(tǒng)計學(xué)的比較。在PSM后，共有88對患者的基線數(shù)據(jù)成功匹配，PSM后兩組基線數(shù)據(jù)見表3。兩組患者年齡、性別、BMI、緣距、體質(zhì)置、腫瘤部位、臨床分期、新輔助強度等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），避免了因基線數(shù)據(jù)差異而出現(xiàn)偏倚。

2.2 新輔助治療依從性與各臨床因素關(guān)系結(jié)直腸癌患者新輔助依從性與患者的年齡、新輔助強度、臨床分期有關(guān)。其中年齡每增加1歲，新輔助治療依從性為“完全依從”的OR值變?yōu)樵瓉淼?.978倍（95%CI：0.957 ～1.000，P = 0.048）。新輔助強度為1 ～2周期、3 ～4周期的患者分別與5周期及以上的患者相比，新輔助治療依從性為“完全依從”的可能性分別是后者的0.035倍（95%CI：0.007 ～0.105，P ＜0.001）和0.381倍（95%CI：0.115～1.259，P=0.114），即新輔助強度越大，患者治療依從性程度越高。臨床分期為0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者分別與Ⅳ期患者相比，新輔助治療依從性為“完全依從”的可能性分別是后者的0.684倍（95%CI：0.310 ～1.508，P=0.346）、0.854倍（95%CI：0.387 ～1.884，P = 0.696）、1.663倍（95%CI：0.834 ～3.315，P=0.149、2.596倍（95%CI：1.258 ～5.357，P=0.010）。詳見表3。

此外，治療依從性程度與各臨床因素的相關(guān)性分析也顯示，患者的依從性程度與新輔助治療周期呈正相關(guān)（rs = 0.366，P ＜0.001），患者依從性程度與患者年齡呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.151，P=0.006）。

2.3 新輔助治療依從性與臨床緩解程度對全部176例患者新輔助治療后的臨床緩解程度進行評估：部分依從組含CR 39例、PR 34例、SD 14例、PD 1例；完全依從組含CR 33例、PR 41例、SD 13例、PD 1例。部分依從組和完全依從組的臨床緩解程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z = -0.626，P = 0.532），完全依從組的的腫瘤緩解率與部分依從組相近（84.1%vs.82.9%），且兩組的病理完全緩解率相近（19.3%vs.17.0%），見表4。

2.4 新輔助治療依從性與CEA變化值全部176例患者在接受新輔助治療前后的CEA值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在接受新輔助治療后所有患者CEA水平顯著降低（Z=-3.409，P=0.001）。但兩組治療前后的CEA變化值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z =-1.753，P=0.080），見表5。

2.5 新輔助治療依從性與病理退縮分級（TRG）TRG分級有效數(shù)據(jù)共176例：部分依從組中含TRG0 17例、TRG1 8例、TRG2 46例、TRG3 17例；完全依從組中含TRG0 15例、TRG1 12例、TRG2 38例、TRG3 23例。TRG分級評估中，部分依從組與完全依從組的TRG差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z =-0.507，P=0.612），見表6。

3 討論

3.1 依從性評估依從性這一概念在各學(xué)科領(lǐng)域定義各不相同，在臨床醫(yī)學(xué)中，國際藥物經(jīng)濟學(xué)與結(jié)果研究協(xié)會（International Society for Pharmaco?economics and Outcome Research，ISPOR）將依從性定義為“患者行為在時間、劑量和頻率方面對于每日治療建議的符合程度”［12］。

目前，患者使用藥物治療依從性測定方法多樣，直接的測量方法如監(jiān)測患者攝入藥物及其代謝物的濃度變化［13］、直接觀察患者療效等［14］。間接的檢測手段則包括患者填寫自評量表［15］、藥丸計數(shù)等［16］，但由于“霍桑效應(yīng)”存在，即患者意識到正在進行依從性程度評估這一事件可能會促使患者做出改進行為，從而影響依從程度［17］。另外，僅通過用藥量來衡量依從性程度可能會忽略患者心理因素對療效可能產(chǎn)生的影響。故本研究采用的評測方法是基于臨床醫(yī)生對于患者行為觀察而做出的客觀判定。

表1 完全依從組與部分依從組基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics between complete compliance group and partial compliance group

表2 變量賦值情況說明Tab.2 Description of the assignment of the variables

對于回顧性研究常存在的混淆因素問題，本研究不僅使用傾向評分匹配［18］增加了兩組患者間可比性，還根據(jù)患者的臨床分期分層對每層人群進行最鄰近匹配再合并人群，保證了變量在組間分布的一致性。

3.2 依從性的影響因素患者依從性的影響因素多樣，包括年齡化療癥狀、家庭收入、療效認(rèn)知程度、不良反應(yīng)等［19-20］。本研究通過logistic多因素分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者新輔助依從性與患者的年齡、新輔助強度、臨床分期有關(guān)。相關(guān)性分析結(jié)果也顯示，新輔助治療周期與年齡呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.151，P=0.006），分析原因可能是患者年齡更小，對于治療獲益的期望更高，且對于自身恢復(fù)具有更強信心，故而依從性較佳。新輔助治療周期與依從性程度呈正相關(guān)（rs = 0.366，P ＜0.001），原因可能是患者依從性越高，則對于新輔助治療接受度及配合度則越高，更傾向于接受更長時間的新輔助治療。

表3 結(jié)直腸癌患者新輔助依從性影響因素分析Tab.3 Analysis of influencing factors of neoadjuvant therapy compliance in patients with colorectal cancer

表4 兩組患者臨床緩解分布情況Tab.4 The distribution of clinical response in two groups例

3.3 依從性對治療效果的影響依從性常被用作研究的次要終點考慮［16，21］，患者完全不依從對于治療方案療效具有負(fù)面影響這一點毋庸置疑，因為完全不依從即意味著拒絕和排斥治療。但在選擇接納新輔助治療的前提下，依從性不同帶來的療效差異很可能與其他變量產(chǎn)生的影響混淆。本研究分析了作為衡量病理緩解情況的TRG，發(fā)現(xiàn)在基線資料一致的前提下，完全依從組和部分依從組的病理緩解差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z =-0.507，P =0.612），而在臨床緩解程度方面，兩組的臨床緩解情況同樣差異無統(tǒng)計學(xué)意義。且在CEA值變化方面，患者在進行新輔助治療前后CEA值出現(xiàn)了明顯下降（Z =-3.409，P = 0.001），證實了新輔助治療對于結(jié)直腸癌患者病情控制的有效性。但在不同依從性的患者中的CEA變化值同樣差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.753，P=0.080）。

表5 所有患者治療前后CEA 改變情況及兩組CEA 變化值改變情況Tab.5 The changes of CEA in all the patients before and after treatment and changes in CEA values of the two groupsM（P25，P75）

表6 兩組患者病理退縮分級（TRG）分布情況Tab.6 The distribution of TRG in two groups例（%）

本研究的局限性則主要在于回顧性研究設(shè)計結(jié)果使得研究結(jié)論受到潛在及未被識別的混雜因素限制，如影響依從性的常見因素家庭收入、不良反應(yīng)等，造成隱性偏差。且使用傾向性匹配法雖然能夠控制組間的混雜因素均衡可比，但同時還會造成樣本量減少等問題［22］。

綜上，對于接受新輔助治療的結(jié)直腸癌患者而言，患者新輔助治療依從性與年齡、新輔助治療周期等因素相關(guān)，而患者依從性高低與新輔助治療療效間不存在明顯相關(guān)關(guān)系，故新輔助依從性并不能作為一項預(yù)測或評估新輔助療效的有力指標(biāo)。此外，囿于隨訪時間的限制和隨訪情況的部分缺失，本研究無法探討患者的遠(yuǎn)期生存與預(yù)后情況，仍需納入樣本進行分析，故而，結(jié)直腸癌患者新輔助依從性與遠(yuǎn)期生存和預(yù)后關(guān)系仍待進一步研究。