潘鋒

由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）、國(guó)家癌癥中心等主辦的“第二十三屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì)”，9月19日在北京開(kāi)幕，年會(huì)同時(shí)在北京、上海、廣州、哈爾濱、武漢分設(shè)五個(gè)會(huì)場(chǎng)，按不同腫瘤專業(yè)領(lǐng)域進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。開(kāi)幕式上CSCO副理事長(zhǎng)、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（原解放軍八一醫(yī)院）秦叔逵教授作了題為《原發(fā)性肝癌藥物治療研究進(jìn)展—中國(guó)學(xué)者的貢獻(xiàn)》的主題報(bào)告，秦叔逵教授從中國(guó)肝癌的概述、中國(guó)開(kāi)展的肝癌研究、中國(guó)學(xué)者的重要貢獻(xiàn)和中國(guó)學(xué)者走向世界等四個(gè)方面，介紹了我國(guó)肝癌藥物治療臨床研究的發(fā)展歷程和取得的創(chuàng)新成果。秦叔逵教授說(shuō)，近年來(lái)在肝癌藥物治療臨床研究領(lǐng)域中國(guó)學(xué)者走在了世界的前列，取得的一系列成果改變了肝癌的治療策略、實(shí)踐和結(jié)局，為患者提供了更長(zhǎng)的生存獲益。

中國(guó)從追趕到引領(lǐng)

秦叔逵教授首先介紹說(shuō)，我國(guó)是原發(fā)性肝癌（HCC）的重災(zāi)區(qū)，中國(guó)肝癌患者新發(fā)病例和死亡人數(shù)均超過(guò)世界的50%。肝癌早診困難，進(jìn)展迅速，確診患者僅有約15%可以手術(shù)，肝癌局部治療后容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，治療棘手，預(yù)后極差，目前肝癌5年總體生存率僅為12.1%，而晚期肝癌的自然生存期僅有3～4個(gè)月。國(guó)內(nèi)外肝癌治療的基本策略和方法是，70%～80%的中晚期肝癌主要依靠化療、靶向藥物和免疫治療等系統(tǒng)性治療，20%～30%患者可接受手術(shù)切除、肝移植和局部消融治療。

秦叔逵教授說(shuō)，中國(guó)肝癌與西方肝癌有所不同，具有高度異質(zhì)性，多數(shù)分期晚，預(yù)后差，生存期極短，患者臨床治療需求迫切，因此加強(qiáng)抗肝癌藥物治療臨床研究就顯得尤為重要。作為中國(guó)肝癌藥物治療臨床研究的開(kāi)路先鋒，我國(guó)老一輩腫瘤學(xué)家吳孟超院士、孫燕院士、管忠震教授等作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，在他們的指導(dǎo)和帶領(lǐng)下中國(guó)學(xué)者積極參與國(guó)際、國(guó)內(nèi)肝癌藥物治療多中心臨床試驗(yàn)研究，邊學(xué)邊干邊總結(jié)，并作出許多重要貢獻(xiàn)，提高了我國(guó)肝癌的診療和研究水平。

秦叔逵教授回憶道，2000年他剛從美國(guó)MD Anderson癌癥中心學(xué)成歸國(guó)，孫燕院士作為主要研究者便帶領(lǐng)他開(kāi)展了“磁導(dǎo)向載體阿霉素介入治療原發(fā)性肝癌的臨床研究”，這也是中國(guó)參與的首個(gè)肝癌國(guó)際多中心臨床研究?！安贿^(guò)，那時(shí)候中國(guó)的研究者主要還是參與國(guó)際研究，追隨國(guó)際研究者，之后才逐漸有了自己的思考和地位?！鼻厥邋咏淌谡f(shuō)。

秦叔逵教授在報(bào)告中介紹了CheckMate-459研究、SEARCH研究、AHLEP研究、KEYNOTE-240研究、KEYNOTE-394亞太區(qū)肝癌的Ⅲ期研究、BRISK-FL研究、REFLECT研究、IMbrave150研究等多個(gè)大型國(guó)際多中心的研究情況，這些研究既有成功者也不乏失敗的案例。秦叔逵教授詳細(xì)分析了上述研究在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、臨床終點(diǎn)選擇、入組操作過(guò)程以及療效和安全性評(píng)估上的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)并特別指出，東西方肝癌治療研究不能混為一談，肝癌治療過(guò)程中不應(yīng)輕視對(duì)肝炎等基礎(chǔ)肝病的管理，研究設(shè)計(jì)上不能盲目追求優(yōu)效設(shè)計(jì)，只有合理的預(yù)期才能獲得成功。

“在肝癌藥物治療臨床研究領(lǐng)域中國(guó)學(xué)者已經(jīng)從重在參與的‘跑龍?zhí)字鸩匠砷L(zhǎng)為‘弄潮兒，隨著中國(guó)科研實(shí)力的發(fā)展中國(guó)學(xué)者帶來(lái)的不止是重要貢獻(xiàn)，而是走向世界，引領(lǐng)潮流，現(xiàn)在已經(jīng)走在了全球肝癌藥物臨床研究的前列。”秦叔逵教授說(shuō)。

秦叔逵教授介紹，在剛剛結(jié)束的2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上，在500多篇肝癌相關(guān)投稿中僅有3項(xiàng)研究入選大會(huì)口頭報(bào)，其中有2項(xiàng)為中國(guó)學(xué)者主導(dǎo)開(kāi)展的和由民族藥企自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物研究結(jié)果報(bào)告，另外一項(xiàng)國(guó)際研究中國(guó)學(xué)者也是主要參與者。中國(guó)學(xué)者在ASCO大會(huì)上以口頭報(bào)告形式向全球發(fā)布了多納非尼對(duì)比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的研究結(jié)果，研究達(dá)到了預(yù)期的主要研究終點(diǎn)OS。

秦叔逵教授說(shuō)，在肝癌藥物治療臨床研究過(guò)程中我國(guó)學(xué)者獨(dú)立思考，遇到問(wèn)題時(shí)從不人云亦云。2017年國(guó)內(nèi)外有學(xué)者報(bào)道稱，在I期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)卡瑞麗珠單抗可引起超過(guò)70%的患者出現(xiàn)獨(dú)特的“毛細(xì)血管瘤”且機(jī)制不明，對(duì)這一現(xiàn)象引起學(xué)術(shù)界議論紛紛并由此引發(fā)一系列后續(xù)反應(yīng)，資助這一研究的企業(yè)提出要求立刻終止研究合作。對(duì)此，中國(guó)學(xué)者及時(shí)啟動(dòng)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）研究，經(jīng)過(guò)臨床仔細(xì)觀察和多方面分析發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)并不是毛細(xì)血管瘤，而是免疫治療的皮膚不良反應(yīng)所造成的毛細(xì)血管增生，中國(guó)學(xué)者從形態(tài)學(xué)和病理學(xué)等方面給出了詳細(xì)的病理診斷報(bào)告。研究結(jié)果顯示，RCCEP的發(fā)生與ORR、PFS和OS均呈正相關(guān)，可提示患者治療的有效性。

中國(guó)學(xué)者的重要貢獻(xiàn)

“我國(guó)學(xué)者從中國(guó)國(guó)情出發(fā)，在注重中國(guó)肝癌的異質(zhì)性，嚴(yán)格把控研究關(guān)鍵因素和在入組病例數(shù)量、質(zhì)量和速度并重，以及發(fā)揚(yáng)和繼承傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，深入研究中藥制劑在肝癌輔助治療等方面作出了特殊的貢獻(xiàn)?！鼻厥邋咏淌谡f(shuō)。

秦叔逵教授分別介紹說(shuō)，首先中國(guó)專家在研究中十分注重中國(guó)肝癌的異質(zhì)性問(wèn)題。在亞洲特別是中國(guó)的HCC在發(fā)病原因、流行病學(xué)特征、分子生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)和分期、治療策略及預(yù)后等方面，都與歐美有著顯著差異，即具有高度的異質(zhì)性。如在肝癌病因?qū)W方面，東方肝癌的致病原因在病毒感染、發(fā)病環(huán)境、代謝性疾病、遺傳因素等方面與西方肝癌明顯不同，正是由于東西方肝癌具有異質(zhì)性，不但診斷、治療不能生搬硬套歐美學(xué)者經(jīng)驗(yàn)，研究中也不能把東西方肝癌混為一談。

2007年，索拉非尼治療晚期肝癌能夠獲得成功，其中一個(gè)非常重要的原因就是區(qū)別研究了東西方肝癌的高度異質(zhì)性。秦叔逵教授在研究設(shè)計(jì)之初提出東西方肝癌自然病程、診斷、治療、預(yù)后完全不同，混為一談可能會(huì)導(dǎo)致入組控制差，造成研究失敗。因此，他作為全球科學(xué)委員會(huì)成員和臺(tái)灣地區(qū)鄭安理教授提議，將研究分為針對(duì)西方肝癌的SHARP研究和針對(duì)亞太地區(qū)的中國(guó)患者的Oriental研究。SHARP和Oriental研究顯示，盡管索拉非尼都可以延長(zhǎng)晚期HCC患者的總生存期，但東西方肝癌的生存數(shù)據(jù)明顯不同?；谶@一研究索拉非尼在歐美和中國(guó)相繼獲批，索拉非尼作為首個(gè)分子靶向治療藥物開(kāi)啟了肝癌靶向治療之路，造福了廣大肝癌患者。而在后續(xù)開(kāi)展的一系列晚期肝癌臨床研究中，凡是將東西方患者混為一談的都沒(méi)有能夠取得優(yōu)效結(jié)果，如納武利尤單抗二線治療晚期肝癌的確認(rèn)性研究CheckMate-459研究之所以失敗，就是沒(méi)有區(qū)分東西方肝癌。

第二是中國(guó)學(xué)者嚴(yán)格把控研究的關(guān)鍵因素，多次在國(guó)際上強(qiáng)調(diào)抗病毒治療的重要性，強(qiáng)調(diào)重視分層及預(yù)設(shè)分析因素，尤其是研究終點(diǎn)的選擇。既往研究證實(shí)不重視基礎(chǔ)肝病管理，不要求規(guī)范化抗病毒治療的研究不宜達(dá)到預(yù)期結(jié)果。SEARCH研究是一個(gè)由于忽視對(duì)肝臟基礎(chǔ)疾病治療而導(dǎo)致研究失敗的典型案例，研究過(guò)程中未對(duì)HBV/HCV感染者進(jìn)行監(jiān)測(cè)和抗病毒治療，國(guó)際科學(xué)委員會(huì)分析認(rèn)為該研究失敗的主要原因是沒(méi)有控制好基礎(chǔ)肝病，因而顯著影響到了試驗(yàn)結(jié)果。相反在我國(guó)學(xué)者牽頭的AHLEP研究中，對(duì)HBV/HCV感染者進(jìn)行了全程監(jiān)測(cè)和規(guī)范化抗病毒治療，重視保肝利膽和防治并發(fā)癥，因此取得了成功。結(jié)果顯示達(dá)到了預(yù)期主要終點(diǎn)OS優(yōu)效，達(dá)到了次要研究終點(diǎn)PFS優(yōu)效，目前抗病毒治療已開(kāi)始逐漸得到國(guó)際認(rèn)可。

秦叔逵教授認(rèn)為，在研究設(shè)計(jì)中要充分重視分層及預(yù)設(shè)分析因素，在帕博利珠單抗二線治療晚期肝癌的確認(rèn)性研究KEYNOTE-240中，預(yù)設(shè)了兩個(gè)研究終點(diǎn)，希望“一石兩鳥(niǎo)”但最終“雞飛蛋打”，KEYNOTE-240研究的失敗就充分說(shuō)明了重視分層和預(yù)設(shè)分析因素的重要性。而中國(guó)學(xué)者領(lǐng)銜的KEYNOTE-394研究，在設(shè)計(jì)中對(duì)于入組的亞太區(qū)肝癌患者采用了OS作為單終點(diǎn)，降低了預(yù)期，提高了風(fēng)險(xiǎn)比，擴(kuò)大了樣本量，設(shè)計(jì)了中期分析、預(yù)設(shè)敏感性分析和全程抗HBV管理等，從而規(guī)避了KEYNOTE-240研究的主要缺陷，避免了東西方肝癌混雜。目前該研究已結(jié)束入組，預(yù)期可能達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果。

秦叔逵教授指出，預(yù)期太高，盲目追求優(yōu)效設(shè)計(jì)同樣會(huì)導(dǎo)致研究失敗。如BRISK-FL研究失敗未能達(dá)到預(yù)設(shè)的OS優(yōu)效，僅達(dá)到非劣效。中國(guó)學(xué)者領(lǐng)銜的REFLECT研究預(yù)期合理，設(shè)定為非劣效試驗(yàn)，最終在主要終點(diǎn)OS上達(dá)到非劣效，而各項(xiàng)次要指標(biāo)達(dá)到優(yōu)效，由此侖伐替尼在多國(guó)順利上市，現(xiàn)在侖伐替尼與PD-1單抗的聯(lián)合治療初顯曙光。

第三是近年來(lái)中國(guó)學(xué)者大步走向世界舞臺(tái)，積極參與國(guó)際多中心臨床研究，在索拉非尼、瑞格非尼、侖伐替尼、納武利尤單抗、阿替利珠單抗+貝伐單抗和帕博利珠單抗等的肝癌治療臨床研究中，中國(guó)團(tuán)隊(duì)和患者都發(fā)揮了重要的作用。如在“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對(duì)比索拉非尼在不可切除HCC患者中的III期IMbrave150研究”中，中國(guó)學(xué)者對(duì)研究入組的貢獻(xiàn)不容忽視。中國(guó)團(tuán)隊(duì)的入組病例占全部病例的39%，入組時(shí)間僅10個(gè)月，194例均納入有效性分析，IMbrave150研究中國(guó)團(tuán)隊(duì)入組病例數(shù)量、質(zhì)量和速度居全球各國(guó)之首。

第四是獨(dú)樹(shù)一幟的重視系統(tǒng)化療獲得國(guó)際認(rèn)可。2000年初，秦叔逵教授團(tuán)隊(duì)注意到亞硝酸注射液在淋巴癌治療中的作用，之后在孫燕院士的大力支持下很快發(fā)起了三氧化二砷注射液在中晚期HCC中的相關(guān)臨床研究，該研究在全國(guó)多個(gè)中心開(kāi)展并于2004年獲得成功。基于這一研究亞砷酸注射液獲得國(guó)家食藥監(jiān)局（SFDA）批準(zhǔn)，增加了晚期肝癌適應(yīng)證，亞砷酸注射液也成為全球首個(gè)獲得國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)用于治療肝癌的化療藥物。

緊接著從2006年開(kāi)始秦叔逵教授和孫燕院士牽頭開(kāi)展了EACH研究，EACH研究是中國(guó)學(xué)者自己設(shè)計(jì)和主導(dǎo)的第一個(gè)肝癌藥物治療國(guó)際多中心臨床研究，旨在對(duì)比FOLFOX4方案與DOX單藥治療晚期肝癌，研究結(jié)果在2010年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)均以重要口頭報(bào)告推薦，成為中國(guó)首次在國(guó)際大會(huì)上做口頭報(bào)告宣布的研究結(jié)果?；贓ACH研究結(jié)果，該方案獲得國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)并相繼被國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、CSCO指南以及美國(guó)、日本、韓國(guó)的臨床指南所收錄和推薦。目前，F(xiàn)OLFOX化療聯(lián)合免疫治療卡瑞利珠單抗一線治療晚期肝癌的全國(guó)多中心Ⅲ期的臨床研究正在開(kāi)展。

第五是中國(guó)學(xué)者在傳統(tǒng)中藥上也做了很多研究，2018年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)會(huì)刊《胃腸病學(xué)》（Gut）發(fā)表了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院陳孝平院士牽頭組織的，全國(guó)39家中心共同參加的一項(xiàng)對(duì)現(xiàn)代中藥制劑槐耳顆粒的大樣本臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究樣本量達(dá)到1044例且隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)96周。研究顯示，槐耳顆粒能夠降低33.1%的復(fù)發(fā)死亡風(fēng)險(xiǎn)，填補(bǔ)了肝癌術(shù)后輔助治療無(wú)藥可用的空白，成為全世界首個(gè)被藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的藥物，這一研究為現(xiàn)代中藥制劑能夠治療肝癌提供了科學(xué)證據(jù)。

不忘初心? 砥礪前行

在9月19日舉行的開(kāi)幕式上，秦叔逵教授榮獲CSCO年度最高榮譽(yù)——“中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度成就獎(jiǎng)”，這是繼2014年之后秦叔逵教授再次獲得年度成就獎(jiǎng)。

哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授代表大會(huì)宣讀頒獎(jiǎng)詞：“秦叔逵教授自幼受杏林世家的熏陶，立志繼承從醫(yī)。45年來(lái)風(fēng)雨兼程，鍥而不舍，始終工作在腫瘤診療的第一線，練就了精湛的技藝，仁心仁術(shù)、治病救人;同時(shí)，能緊密結(jié)合實(shí)踐積極開(kāi)展臨床試驗(yàn)和轉(zhuǎn)化研究，著作甚豐，碩果累累。經(jīng)過(guò)評(píng)委會(huì)無(wú)記名投票評(píng)選，授予秦叔逵教授2020年度‘中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度成就獎(jiǎng)?！?/p>

數(shù)十年來(lái)秦叔逵教授帶領(lǐng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心團(tuán)隊(duì)參與開(kāi)展了近300項(xiàng)國(guó)際國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)，其中牽頭達(dá)126項(xiàng)。秦叔逵教授長(zhǎng)期主攻原發(fā)性肝癌，從現(xiàn)代中藥到系統(tǒng)化療，從分子靶向到免疫治療，從制訂診療規(guī)范到進(jìn)行臨床試驗(yàn)付出了巨大努力，為提高我國(guó)肝癌領(lǐng)域的臨床實(shí)踐和研究水平作出了重要貢獻(xiàn)。秦叔逵教授不忘初心，砥礪前行，持續(xù)創(chuàng)新，屢創(chuàng)佳績(jī)。僅2019年9月至今，秦叔逵教授就主導(dǎo)完成了5項(xiàng)肝癌大型臨床研究，其中在2項(xiàng)國(guó)際研究中擔(dān)任全球科學(xué)委員會(huì)成員和中國(guó)Leading PI，3項(xiàng)全國(guó)研究任總PI，他帶領(lǐng)的多中心協(xié)作組精誠(chéng)合作，多項(xiàng)研究相繼取得成功。兩項(xiàng)重磅研究結(jié)果分別發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)》和《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志，且藥物已獲得美國(guó)FDA或國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市。多項(xiàng)成果對(duì)于改變肝癌治療策略和結(jié)局具有重大的科學(xué)意義和實(shí)用價(jià)值，被國(guó)際國(guó)內(nèi)權(quán)威肝癌診療臨床規(guī)范或指南收錄和推薦。

秦叔逵教授介紹說(shuō)，據(jù)科睿唯安和《E藥經(jīng)理人》的統(tǒng)計(jì)，2020年上半年中國(guó)各類臨床試驗(yàn)的數(shù)量已經(jīng)超過(guò)美國(guó)，達(dá)到3500項(xiàng)。從中國(guó)肝癌藥物治療臨床研究發(fā)展歷程來(lái)看，近3年來(lái)的發(fā)展速度超過(guò)了過(guò)去30年的進(jìn)展。ClinicalTrial網(wǎng)登記顯示，2005年中國(guó)只有8項(xiàng)肝癌藥物臨床研究，而到了2019年已經(jīng)達(dá)到80項(xiàng)，約占全球肝癌藥物臨床研究的60%，中國(guó)肝癌藥物至臨床研究發(fā)展的速度與進(jìn)步已不可同日而語(yǔ)。隨著晚期肝癌藥物治療臨床試驗(yàn)的不斷成功和越來(lái)越多的新藥陸續(xù)獲批上市，肝癌的治療策略、實(shí)踐和結(jié)局也發(fā)生了改變，更多的患者得到了更長(zhǎng)期的生存獲益。秦叔逵教授強(qiáng)調(diào)，雖然通過(guò)諸多學(xué)者的共同努力我們已經(jīng)摘掉了肝癌“癌中之王”的帽子，但也要清醒地看到與乳腺癌、肺癌等治療領(lǐng)域的快速發(fā)展相比肝癌治療仍存在較大的差距，任重而道遠(yuǎn)。

在談及未來(lái)肝癌藥物臨床試驗(yàn)和治療的發(fā)展趨勢(shì)時(shí)，秦叔逵教授說(shuō)，首先，期待轉(zhuǎn)化研究和分子分型的突破;第二，多學(xué)科合作，多種方法和多種藥物的綜合治療是發(fā)展方向，特別是以免疫治療為主導(dǎo)的聯(lián)合治療;第三，不僅要針對(duì)晚期肝癌開(kāi)展姑息治療研究，也要積極探索術(shù)前術(shù)后新輔助或輔助治療策略，將抗腫瘤治療與基礎(chǔ)肝病控制相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌的全過(guò)程全方位管理。

專家簡(jiǎn)介

秦叔逵，教授，博士生導(dǎo)師，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師。國(guó)際腫瘤免疫學(xué)會(huì)（SITC）理事、亞洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ACOS）常務(wù)理事、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)。長(zhǎng)期從事肝癌、胃腸間質(zhì)瘤等研究和臨床工作，積累了豐富的臨床和研究經(jīng)驗(yàn)。