孫爽，趙世峰

Castleman?。–astleman disease，CD）亦稱巨大淋巴結(jié)增生癥、血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥，是一種臨床少見的淋巴組織增生性疾病。有研究者認(rèn)為，CD是病毒感染了B細(xì)胞池和淋巴管腔導(dǎo)致的，但其具體病因目前尚不清楚［1］。CD的病理學(xué)特征主要為淋巴濾泡增生和血管玻璃樣變，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，影像學(xué)亦無特異性表現(xiàn)，臨床上極易被誤診及漏診，對患者的生存、預(yù)后影響很大。本文以中國人民解放軍總醫(yī)院2013—2019年收治的6例CD患者為例，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)對該病的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、合并癥、影像學(xué)特點、診斷、治療與預(yù)后予以介紹及分析，旨在提高臨床醫(yī)師對CD的認(rèn)識，從而提高CD的診斷率，降低誤診率，減少對患者的影響，改善患者預(yù)后。

1 病例簡介

患者1，女性，51歲，因“間斷左上腹疼痛3個月，伴惡心嘔吐1周”于2019-02-21入住中國人民解放軍總醫(yī)院。入院查體未見異常，高血壓病史3年，平素血壓控制良好。發(fā)病以來伴有貧血、低蛋白血癥、脾大、乏力等全身癥狀。腹部增強CT發(fā)現(xiàn)十二指腸下方多血供占位，伴周圍組織多發(fā)小淋巴結(jié)。行3D腹腔鏡腫瘤切除術(shù)，術(shù)中十二指腸降段與水平段交界處可見一大小約4.0 cm×3.5 cm×3.0 cm的孤立性腫瘤，術(shù)中完整切除腫瘤，腫瘤表面較光滑，腫瘤切面灰紅間灰白色，質(zhì)中，可見鈣化斑。術(shù)后病理診斷：漿細(xì)胞型（plasma cell type，PC型）/透明血管型（hyaline-vascular type，HV型）CD。予以CHOP（C為環(huán)磷酰胺，H為阿霉素，O為長春新堿，P為潑尼松）化療，并輔以激素等對癥支持治療，預(yù)后一般，定期血液科住院化療，隨訪至今仍存活。

患者2，男性，25歲，患者因“咳嗽、胸悶1月余”于2017-03-06入住中國人民解放軍總醫(yī)院。入院查體左側(cè)腹股溝處可觸及淋巴結(jié)腫大，無既往病史。肺部CT示縱隔腫瘤并多發(fā)淋巴結(jié)腫大，左側(cè)腹股溝超聲多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，心包積液。入院檢查發(fā)現(xiàn)貧血、乏力，不伴有低蛋白血癥、脾大等臨床表現(xiàn)。因腫瘤位置特殊行體外循環(huán)下縱隔腫物切除術(shù)，腫瘤大小11.0 cm×8.0 cm×7.0 cm，腫瘤表面較光滑，腫瘤切面灰白色，質(zhì)中，顯微鏡下可見特殊的洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)或帽狀帶濾泡間有較多管壁增厚的毛細(xì)血管及淋巴細(xì)胞。病理檢查示HV型CD。予以CHOP化療，并輔以激素等對癥支持治療，預(yù)后良好，定期復(fù)查，隨訪至今仍存活。

患者3，女性，42歲，因“腹股溝淋巴結(jié)腫大5年，下肢水腫1周”于2016-01-06入住中國人民解放軍總醫(yī)院。入院查體可觸及左側(cè)腹股溝處淋巴結(jié)腫大，無壓痛、皮溫升高，既往糖尿病病史5年，平素血糖控制良好。發(fā)病以來伴有貧血、低蛋白血癥、脾大、乏力等全身癥狀。入院檢查正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）示左腹股溝、腹膜后、左髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大，部分代謝輕度增高，符合CD表現(xiàn)。行彩超引導(dǎo)下左側(cè)腹股溝區(qū)低回聲病灶穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)灰白色穿刺組織3條，大者1.8 cm×0.1 cm×0.1 cm，質(zhì)軟。病理檢查示淋巴結(jié)內(nèi)淋巴濾泡生發(fā)中心萎縮，濾泡間血管豐富并長入濾泡，符合混合細(xì)胞型（Mix型）CD。予以CHOP化療+激素等對癥支持治療，預(yù)后一般，定期復(fù)查，隨訪至今仍存活。

患者4，男性，24歲，因“左側(cè)頸部包塊2個月”于2014-06-16入住中國人民解放軍總醫(yī)院。入院查體左側(cè)頸部包塊，局部皮溫不高，無既往病史。發(fā)病以來不伴有貧血、低蛋白血癥、脾大、乏力等全身癥狀。超聲檢查提示頸總動脈處可見一低回聲包塊，平素體健。行外科腫物切除術(shù)，腫瘤大小5.7 cm×2.4 cm×1.4 cm，表面灰紅色，大部分光滑，有包膜，質(zhì)地中等，與周圍組織分界尚清。術(shù)后送檢示：濾泡生發(fā)中心萎縮，濾泡間見較多增生血管并長入濾泡，考慮為HV型CD。予以對癥輔助治療，預(yù)后良好，定期血液科復(fù)檢，隨訪至今仍存活。

患者5，女性，20歲，因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部包塊半年”于2013-07-25入住中國人民解放軍總醫(yī)院。入院查體左側(cè)頸部包塊，質(zhì)韌、無活動性、局部皮溫不高，無既往病史。發(fā)病以來伴有貧血、低蛋白血癥、乏力等全身癥狀，不伴有脾大。頸部彩超示右側(cè)頸部Ⅳ區(qū)頸總動脈與頸內(nèi)靜脈之間可見一低回聲結(jié)節(jié)，邊界尚清，形態(tài)欠規(guī)則，可見多發(fā)帶狀高回聲。曾有頭痛、右手麻木癥狀。穿刺活檢，病理檢查考慮Mix型CD。免疫組化染色示：T、B細(xì)胞分布大致正常，CD3（T細(xì)胞+），CD20（B細(xì)胞+），CD21（+），CD30（散在活化細(xì)胞+），Ki67（增殖細(xì)胞的相關(guān)抗原10%），S-100（神經(jīng)源性腫瘤標(biāo)志物+），CD68（組織細(xì)胞+），CD138（漿細(xì)胞+），Kappa（大部分+），Lambda（少部分+）。給予切除腫瘤，對癥輔助治療，預(yù)后一般，隨訪至今仍存活。

患者6，男性，44歲，因“左頸部腫物，雙側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)1年余，局部皮溫不高”于2019-01-25入住中國人民解放軍總醫(yī)院。入院查體左側(cè)頸部包塊，雙側(cè)可觸及淋巴結(jié)腫大、質(zhì)韌、無粘連。發(fā)病以來伴有貧血、低蛋白血癥、脾大、乏力等全身癥狀。20年前患結(jié)核病，后治愈，無其他疾病史。EB病毒DNA定量檢測為陰性。人類巨細(xì)胞病毒DNA定量檢測為陰性。HHV-8-DNA定量＜5×103copies/ml。行左頸淋巴結(jié)切除術(shù)，切除淋巴結(jié)大小2.1 cm×1.0 cm×1.5 cm，呈扁圓形，表面大部分光滑，切面灰黃色、質(zhì)韌。病理檢查示：Mix型CD。免疫組化結(jié)果示：CD15（散在+），CD20（灶狀+），CD3（散在+），CD30（散在+），Ki67（+＜25%）。予以對癥輔助治療，預(yù)后一般，隨訪至今仍存活。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺2010—2020年所有關(guān)鍵詞/標(biāo)題中含有“Castleman病”字樣的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：有具體病例資料，診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報道、薈萃分析和綜述。

共檢索到國內(nèi)外文獻(xiàn)報道10例［2-11］，結(jié)合本文6例，共納入16例患者。其中男5例，女11例；平均年齡（38.3±20.1）歲；平均病程（1.3±0.5）年；局灶型CD（UCD）8例〔中位年齡24歲，平均病程（0.5±0.3）年〕，中心型CD（MCD）8例〔中位年齡42歲，平均病程（1.2±0.6）年〕；UCD患者中HV型占6/8、PC型占1/8、Mix型占1/8，MCD患者中Mix型占4/8、HV型占3/8、PC型占1/8，兩種CD患者的病理類型構(gòu)成存在差異，詳見表1。

CD患者累及部位以頭頸部淋巴結(jié)最為多見（13/16），其次為縱隔淋巴結(jié)（12/16）、腹部淋巴結(jié)（10/16）、腹膜后淋巴結(jié)（9/16）、腋窩淋巴結(jié)（9/16）、胸部淋巴結(jié)（5/16）、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)等結(jié)外組織（5/16）及盆部淋巴結(jié)（3/16）。UCD患者大部分無全身癥狀，偶見伴全身癥狀如疼痛、發(fā)熱（低熱或高熱）、乏力、厭食、皮膚損害等；MCD患者多累及頭頸部、腋窩等淺表淋巴結(jié)，可伴全身癥狀如發(fā)熱（低熱或高熱）、疼痛、乏力、生殖系統(tǒng)受累、水腫、厭食、盜汗、消化系統(tǒng)不適（肝脾腫大、腹瀉等）等表現(xiàn)。詳見表2。

表1 Castleman病患者基本情況Table 1 Basic situation of patients with Castleman disease

表2 Castleman病患者累及部位、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果（n/N）Table 2 Involved parts，clinical manifestations and laboratory examination results in patients with Castleman disease

3 討論

3.1 病因、發(fā)病機制及病理類型 CD的病因及發(fā)病機制目前尚不清楚，近年來研究顯示，白介素6（IL-6）的過度分泌、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、人類皰疹病毒8（human herpesvirus-8，HHV-8）感染、慢性炎癥、免疫調(diào)節(jié)紊亂、表皮生長因子受體（EGFR）的過度表達(dá)等與CD的發(fā)病機制有關(guān)［12］。CD的臨床分型分為UCD和MCD。病毒、腫瘤和炎癥機制在UCD的發(fā)病機制中起重要作用；IL-6的異常產(chǎn)生也與UCD有關(guān)。在免疫功能低下的情況下，HHV-8逃脫宿主的免疫反應(yīng)并在組織中復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞因子異常產(chǎn)生，這多見于MCD［13］。MCD根據(jù)是否感染HHV-8進(jìn)一步分為HHV-8陽性的MCD（HIV感染患者或免疫抑制人群）以及HHV-8陰性的MCD（特發(fā)性MCD，iMCD）。中國人群中iMCD患者比例更高，可發(fā)生于任何年齡段且病因未明，預(yù)后較差，且iMCD患者5年生存率為55%～77%［14］。CD的病理分型參照Frizzera診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為：HV型、PC型、Mix型CD。HV型CD鏡下表現(xiàn)為淋巴濾泡明顯增生，伴透明樣變和增生的小血管，血管壁玻璃樣變，外層小淋巴細(xì)胞呈同心圓排列似“洋蔥皮樣”改變；PC型CD鏡下表現(xiàn)為血管濾泡增生，毛細(xì)血管玻璃樣變，濾泡可見成片漿細(xì)胞浸潤，“洋蔥皮樣”改變不明顯；Mix型CD鏡下表現(xiàn)為兩者特點兼有［15］。本文各分型患者所占比例從高到低依次為HV型、Mix型、PC型，UCD患者以HV型居多，MCD患者以Mix型居多，與文獻(xiàn)報道有所出入［16］，考慮與樣本量較小有關(guān)。本文患者多因淋巴結(jié)腫大、局部腫塊、貧血、脾大、低蛋白血癥等起病，沒有明確病因，以iMCD占比較大。

3.2 臨床表現(xiàn)、合并癥及影像學(xué)特點

3.2.1 臨床表現(xiàn) 研究顯示，成年人CD發(fā)病率較高，男、女性CD發(fā)病率無明顯差異，發(fā)病部位常見于淋巴結(jié)，偶可侵及結(jié)外組織［16］。UCD患者表現(xiàn)為孤立部位的淋巴結(jié)腫大，絕大多數(shù)患者臨床癥狀隱匿，少有患者主訴咳嗽、呼吸困難或其他癥狀，僅少數(shù)因腫瘤巨大而出現(xiàn)壓迫性癥狀，淋巴結(jié)一般累及整個頸部、胸部、腹部和骨盆等［17］。近年來也出現(xiàn)一些累及眼部、胸膜、咽部、胰腺、顱腦內(nèi)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)等罕見部位的病例報道［18］。有研究報道于腎上極發(fā)現(xiàn)一實性腫物，增強CT檢查提示均勻強化，臨床診斷考慮腎細(xì)胞瘤，手術(shù)切除，術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果為CD，病理學(xué)分型為HV型［19］。而MCD具有全身癥狀，患者通常表現(xiàn)為全身多部位淋巴結(jié)腫大及器官受累，常伴有全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、貧血、球蛋白升高，肝脾腫大、紅細(xì)胞沉降率加快、骨髓中漿細(xì)胞增多、皮疹肺、肝功能異常和腎功能損傷等［20］。本文患者中，累及頭頸部淋巴結(jié)13例，腹部淋巴結(jié)10例，腋窩淋巴結(jié)9例，縱隔淋巴結(jié)9例，腹膜后淋巴結(jié)9例，胸部淋巴結(jié)5例，骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)5例，盆部淋巴結(jié)3例，以累及淋巴結(jié)居多，很少累及實質(zhì)器官。本文MCD患者出現(xiàn)了發(fā)熱、乏力、貧血、球蛋白升高、肝脾腫大、紅細(xì)胞沉降率加快等全身表現(xiàn)，UCD患者相對于MCD患者來說全身表現(xiàn)較少，在臨床中可予以鑒別診斷。

3.2.2 合并癥 臨床可見CD患者伴發(fā)多種疾病，嚴(yán)重者可伴發(fā)如POEMS綜合征（多發(fā)性神經(jīng)病、器官腫大、內(nèi)分泌疾病、M蛋白病及皮膚改變），11%～30% MCD患者主要以多系統(tǒng)病變就診［17］；副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）患者主要以皮膚改變就診［18，20］；合并小腦炎的患者主要以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀就診［21］；其他還包括腹瀉、腎病綜合征、淀粉樣變、重癥肌無力、周圍神經(jīng)病變、顳動脈炎、干燥綜合征、TAFRO綜合征（血小板減少癥、全身水腫、骨髓纖維化、腎功能不全、器官腫大綜合征）、淋巴瘤等少見合并癥［22-23］。本文16例患者中，伴有神經(jīng)系統(tǒng)損害4例（UCD 1例，MCD 3例），皮膚損害4例（UCD 1例，MCD 3例），消化系統(tǒng)不適（肝脾腫大、腹瀉等）5例（UCD 1例，MCD 4例），血小板計數(shù)異常（減少）14例（UCD 6例，MCD 8例），水腫4例（均為MCD），結(jié)合數(shù)據(jù)可知MCD患者合并癥較多，而UCD患者合并癥相對較少。

3.2.3 影像學(xué)特點 UCD患者的平掃CT及B超表現(xiàn)為邊界清楚的軟組織腫塊，密度多均勻，少數(shù)病變密度不均，伴出血和壞死。MCD患者的平掃CT表現(xiàn)為多發(fā)的淋巴結(jié)腫大，大小相近，腫大淋巴結(jié)直徑多小于UCD患者，且多為低至中度均勻強化，周邊強化明顯［24］。但兩者在CT表現(xiàn)上缺乏特異性，不足以作為確診依據(jù)。本文16例患者CT及B超表現(xiàn)：UCD 8例，CT平掃及超聲呈圓形、類圓形或橢圓形軟組織腫塊，分別位于頸動脈旁、腹膜后、前上縱隔、后下縱區(qū)、盆腔入口；7例密度均勻，1例密度不均，內(nèi)見多發(fā)低密度區(qū)。UCD病灶密度多均勻，極少伴出血及壞死，但可出現(xiàn)低密度區(qū)及鈣化，尤其是病灶體積較大者［25］。MCD 8例，CT及B超表現(xiàn)為多部位多發(fā)的淋巴結(jié)腫大，直徑常小于UCD，密度均勻，邊界清楚。病灶多位于頭頸部、頸動脈旁、腋窩、腹膜后、肺門旁、前上縱隔、后下縱區(qū)、腹部、盆腔入口等處，多呈輕中度強化。磁共振成像（MRI）可用于進(jìn)一步闡明任何軟組織的累及。臨床研究證實，由于CD的高代謝特征，PET/CT對于疑診、明確病變范圍、評估嚴(yán)重程度、確定治療方法價值很大，是診斷CD的有效手段［26］。本文患者3 PET示左腹股溝、腹膜后、左髂血管旁等多發(fā)淋巴結(jié)腫大，部分代謝輕度增高，符合CD表現(xiàn)。

3.3 診斷、治療與預(yù)后

3.3.1 診斷 由于CD的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，因此診斷CD的金標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)診斷。

3.3.2 治療 在臨床工作中，首先應(yīng)對患者進(jìn)行鑒別診斷，是否為單純淋巴結(jié)腫大、淋巴瘤、其他疾病引起的反應(yīng)性淋巴結(jié)腫大等，如為CD，則需要確定是UCD還是MCD，最后根據(jù)患者年齡、身體狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、治療意愿、適應(yīng)證、禁忌證等情況選擇治療方案。UCD的治療方法為手術(shù)切除病灶，能完整切除病灶者多可治愈，預(yù)后較好；只能部分切除病灶者，文獻(xiàn)報道輔助放療亦可取得較好療效［26-27］。有研究對404例已發(fā)表的病例進(jìn)行系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除可降低UCD患者的病死率，且基礎(chǔ)疾病較少、年紀(jì)較輕、腫瘤部位易于清除的患者預(yù)后較好；對于無法手術(shù)（凝血功能障礙、1個月內(nèi)出現(xiàn)的腦出血、高血壓危象、基礎(chǔ)疾病較多、年老體弱、拒絕手術(shù)等）的UCD患者，通過化療及對癥輔助治療者的預(yù)后次之［26］。而MCD患者多表現(xiàn)為侵襲性病變，病情難以控制，易復(fù)發(fā)，即便進(jìn)行手術(shù)，預(yù)后也較差，且病死率較未手術(shù)治療者更高，所以MCD患者目前來說以非手術(shù)治療為主，但尚無確切的治療方案［28］。報道顯示，糖皮質(zhì)激素、烷化劑、利妥昔單抗（抗IL-6單克隆抗體）以及聯(lián)合化療方案如CHOP、COPP（C為環(huán)磷酰胺，O為長春新堿，P為丙卡巴肼，P為潑尼松）等治療方法對CD患者有一定的療效［29］。其中西妥昔單抗（IL-6抗體）已經(jīng)成為國際上唯一一個批準(zhǔn)用于治療MCD的藥物［30］。有研究者根據(jù)國際大數(shù)據(jù)樣本得出結(jié)論，iMCD的首選治療方法是西妥昔單抗，病情嚴(yán)重的iMCD患者需要早期應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療才能降低病死率；抗IL-6單克隆抗體對iMCD的治療具有重要作用，但必須維持長期治療［31］。近年來抗血管表皮生長因子單抗也被嘗試用于MCD的治療，但缺乏高級別臨床試驗的數(shù)據(jù)及證據(jù)支持［32］。本文8例MCD患者切除原發(fā)病灶后予以化療，部分患者輔以激素等對癥支持治療，預(yù)后一般。8例UCD患者切除原發(fā)病灶后予以對癥輔助治療，預(yù)后良好。事實上，針對iMCD缺乏治療指南、診療較為混亂的狀況，2018年國際上首個iMCD治療共識將該領(lǐng)域的診療推至一個新的高度［30］。我國CD患者面臨的問題緊迫且嚴(yán)峻，迫切需要開展CD發(fā)病機制的研究，以尋找新的治療靶點，改善患者的總體預(yù)后。

3.3.3 預(yù)后 CD患者的預(yù)后與病理類型、臨床分型及HIV感染等有關(guān)。UCD患者大多可長期存活，復(fù)發(fā)者少；而MCD患者的生存期為0～14個月，主要死于敗血癥、全身炎癥導(dǎo)致的多器官功能衰竭或惡性腫瘤（最常見的是淋巴瘤）［33］。故治療時需注意預(yù)防和治療感染。本文16例患者均行手術(shù)治療，術(shù)后隨診均存活，最長隨訪71個月，中位隨訪時間為20個月，失訪率較低；但仍需繼續(xù)觀察遠(yuǎn)期效果，以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。結(jié)合文獻(xiàn)，高然等［34］對82例CD患者總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，MCD患者預(yù)后較差。本文MCD患者預(yù)后一般且與患者基礎(chǔ)狀況（年齡、基礎(chǔ)疾病、經(jīng)濟條件等）有關(guān)，但較UCD患者預(yù)后更差。有研究顯示，PNP是MCD患者預(yù)后的獨立危險因素，因此對于臨床癥狀明顯及伴有合并癥的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕，采取積極的治療手段以改善患者預(yù)后［35］。

綜上所述，CD多見于中青年，臨床相對少見，鑒別診斷較為困難，以病理診斷為主。該病分為UCD和MCD，病因不明。UCD多與慢性炎癥發(fā)生機制相關(guān)，MCD根據(jù)是否感染HIV、HHV-8分為HHV-8、HIV陽性的MCD以及HHV-8、HIV陰性的MCD（iMCD）。我國iMCD患者所占比例較高，且預(yù)后差。UCD患者手術(shù)后預(yù)后較好，存活率高；而MCD患者在手術(shù)、化療（CHOP）、對癥支持治療的綜合治療下處于帶病存活狀態(tài)，易復(fù)發(fā)，存活率相對較低，預(yù)后較差。一般需結(jié)合患者的基本情況、病理類型、疾病類型進(jìn)行治療。對于無法手術(shù)以及難以從抗IL-6單克隆抗體治療中獲益的患者，可從分子、基因水平上進(jìn)行治療，以增加治愈率，降低死亡率。

作者貢獻(xiàn)：孫爽進(jìn)行文章的構(gòu)思和設(shè)計，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；孫爽、趙世峰進(jìn)行論文的修訂，英文的修訂；趙世峰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。