高成杰，趙曉虹，王飛，王惠霞，高升潤，蔣夢迪

近年隨著麻醉藥物預處理概念的提出，有研究發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥物能夠模擬缺血預處理（IPC）產(chǎn)生心肌保護作用，如在心臟瓣膜置換術中主動脈阻斷前吸入異氟醚能在一定程度上減輕患者心肌再灌注損傷［1］；瓣膜置換術中采用七氟醚維持麻醉可抑制炎性因子產(chǎn)生［2］，進而減輕心肌缺血-再灌注損傷。本研究旨在探討七氟烷預處理對風濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術后心肌損傷的影響，以期為盡可能減輕風濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術后心肌損傷尋找可行的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年6月在解放軍第960醫(yī)院麻醉科于體外循環(huán)（CPB）下行心臟瓣膜置換術的風濕性心臟瓣膜病患者60例，其中男33例，女27例；年齡29～61歲。納入標準：（1）紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級為Ⅱ或Ⅲ級，左心室射血分數(shù)≥40%；（2）術前24 h內(nèi)心肌酶未增高；（3）對本研究所用麻醉藥物無過敏反應史；（4）術前28 d內(nèi)未應用七氟烷。排除標準：（1）合并肝腎功能異常者；（2）既往有糖尿病病史者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為預處理組和對照組，每組30例。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量及心胸比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)解放軍第960醫(yī)院倫理委員會審核批準，批號：倫備［2016］0042號，且患者知情并簽署同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 兩組患者均于術前30 min常規(guī)肌肉注射嗎啡和東莨菪堿，進手術室后于局麻下行橈動脈穿刺置管，連接PHILIP MP60型多功能監(jiān)護系統(tǒng)，在有創(chuàng)血壓和ECG監(jiān)測下，靜脈注射咪達唑侖0.05～0.08 mg/kg、芬太尼10～15 μg/kg、哌庫溴銨0.08～0.10 mg/kg完成麻醉誘導氣管內(nèi)插管，采用7900型麻醉機（Datex-Ohmeda公司生產(chǎn)，美國）行機械通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）在35～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。對照組患者間斷靜脈注射咪達唑侖0.03～0.06 mg/kg、芬太尼 5～10 μg/kg、哌庫溴銨 0.04～0.08 mg/kg維持麻醉。預處理組患者間斷靜脈注射咪達唑侖0.03～0.06 mg/kg、芬太尼 5～10 μg/kg、哌庫溴銨 0.04～0.08 mg/kg維持麻醉，并于手術開始至CPB前吸入七氟烷（Abbott公司生產(chǎn)，美國，生產(chǎn)批號：20100610），吸入氣中七氟烷濃度為0.5%～2.0%并持續(xù)30 min以上。兩組患者術中均維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）為40～60。

肝素化后采用美國Stockert SC型體外循環(huán)機建立CPB，阻斷升主動脈后灌注4∶1含血冷停搏液，每30 min灌注1次，同時在心包腔放置冰屑以維持心肌全層深低溫，使ECG處于等電位線，常規(guī)左心引流以使心肌在低負荷下停跳。CPB期間，鼻咽溫度降為（30～32）℃，紅細胞比容（Hct）控制在18%～30%。

1.3 觀察指標 （1）分別于切皮前（T1）、主動脈阻斷（ACC）即刻（T2）、主動脈開放即刻（T3）、主動脈開放30 min（T4）、術后2 h（T5）、術后 6 h（T6）、術后12 h（T7）及術后 24 h（T8）收集兩組患者中心靜脈血4 ml，肝素抗凝，4 000 r/min離心5 min（離心半徑15 cm），取血清置于Ependorf小管，低溫（-20 ℃）保存。采用放射免疫法檢測血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平，試劑盒為天津九鼎生物制品研究所生產(chǎn)；采用比色法檢測血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，試劑盒為上海復星長征醫(yī)學科學有限公司生產(chǎn)，所用儀器為日立7170型全自動生化分析儀；（2）記錄兩組患者CPB時間、ACC時間、手術時間及行電除顫情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清cTnI、CK、CK-MB水平比較 T3～T8時，兩組患者血清cTnI水平分別高于本組T1時，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。T1～T3時，兩組患者血清cTnI水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；T4～T8時，預處理組患者血清cTnI水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見圖1）。T3～T8時，兩組患者血清CK、CK-MB水平分別高于本組T1時，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。T1～T7時，兩組患者血清CK、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；T8時，預處理組患者血清CK、CK-MB水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見圖2～3）。

2.2 兩組患者CPB時間、ACC時間、手術時間及行電除顫者所占比例比較 兩組患者CPB時間、ACC時間、手術時間及行電除顫者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

3 討論

心肌缺血再灌注損傷的病理、生理機制很復雜，主要發(fā)病過程為心肌長時間缺血，再次恢復血流灌注后心肌缺血組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷［3-4］?，F(xiàn)有研究證實，多種炎性因子在心肌缺血再灌注損傷中具有重要作用［5-7］。

圖1 兩組患者不同時間點血清cTnI水平比較Figure 1 Comparison of serum cTnI level between the two groups at different time points

圖2 兩組患者不同時間點血清CK水平比較Figure 2 Comparison of serum CK level between the two groups at different time points

圖3 兩組患者不同時間點血清CK-MB水平比較Figure 3 Comparison of serum CK-MB level between the two groups at different time points

表2 兩組患者CPB時間、ACC時間、手術時間及行電除顫者所占比例比較Table 2 Comparison of CPB time，ACC time，operation time and proportion of patients with defibrillation between the two groups

既往研究表明，川芎提取物［8］、尿激酶原［9］、腦鈉肽［10］等對心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的心肌具有保護作用。BOUWMAN等［11］研究表明，七氟烷可通過Na+/Ca2+交換而減輕鈣超載，進而發(fā)揮心肌保護作用。李波等［12］實驗結果證實，七氟烷預處理能縮小心肌缺血模型大鼠的心肌梗死面積，明顯減輕心肌缺血再灌注損傷，且一定范圍內(nèi)提高七氟烷濃度具有增強其抗缺血再灌注損傷的效果。既往研究表明，缺血再灌注可引起B(yǎng)淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）表達下調(diào)［13-14］。劉霞［15］實驗揭示了七氟烷預處理對心肌缺血模型大鼠缺血再灌注損傷的作用機制：七氟烷預處理可糾正因缺血再灌注引起的Bcl-2表達下調(diào)，降低再灌注后Caspase-3表達，從而減輕再灌注后心肌細胞凋亡，縮小其心肌梗死范圍，進而發(fā)揮心肌保護作用。RIESS等［16］認為，七氟烷預處理可通過促進線粒體ATP敏感性鉀（KATP）通道開放而導致線粒體基質(zhì)容積膨脹，進而發(fā)揮心肌保護作用。BOUWMAN等［17］研究表明，七氟烷預處理可以產(chǎn)生活性氧簇（ROS），進而減輕心肌缺血再灌注損傷。

基于國內(nèi)外研究成果，本研究旨在探討七氟烷預處理對風濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術后心肌損傷的影響。陽子華等［18］研究發(fā)現(xiàn)，2%七氟烷后處理能有效減輕心臟瓣膜置換術患者心肌缺血再灌注損傷。臨床上心血管手術麻醉時常采用不超過2%的七氟烷維持麻醉。TOLLER等［19］研究結果發(fā)現(xiàn)，吸入藥物濃度低及作用時間短均將難以起到心肌保護效果，因此本研究中預處理組患者給予七氟烷吸入氣濃度為0.5%～2.0%，并持續(xù)30 min以上，以期保證心肌對缺血、缺氧仍存在較高的耐受性。

cTnI是以cTnI-C-T復合物和游離cTnI形式存在于心肌細胞中，當心肌損傷時其釋放到血液循環(huán)中。CK是反映冠心病、心肌缺血時心功能的主要實驗室檢查指標。CK-MB是判斷冠狀動脈病變、心肌缺血程度的重要指標。研究表明，CK、CK-MB變化與心肌細胞死亡和損傷關系密切，均可作為診斷心肌細胞損傷的輔助指標［20-21］。本研究結果顯示，T3～T8時，兩組患者血清cTnI、CK、CK-MB水平分別高于本組T1時，提示風濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術后存在心肌缺血再灌注損傷。本研究結果還顯示，T4～T8時，預處理組患者血清cTnI水平低于對照組；T8時，預處理組患者血清CK、CK-MB水平低于對照組，與JULIER等［22］研究結果相似，提示吸入0.5%～2.0%七氟烷預處理可減輕風濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術后心肌損傷，分析血清CK、CK-MB水平較cTnI變化不明顯的原因可能與CK、CK-MB特異性較低有關。

糖尿病是冠心病的重要危險因素。薛紅等［23］實驗結果顯示，七氟烷預處理可減輕非糖尿病模型大鼠離體心肌缺血再灌注損傷，但對糖尿病模型大鼠則未顯示出明確的心肌保護作用，分析原因可能如下：激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號轉(zhuǎn)導通路是七氟烷發(fā)揮心肌保護作用的關鍵機制，但高血糖會促進ROS產(chǎn)生，直接或間接地抑制在體PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路，使心肌Akt不能被有效活化，且糖尿病本身對心肌具有一定損傷，故可能會加重心肌缺血再灌注損傷［24］。

綜上所述，吸入0.5%～2.0%七氟烷預處理可減輕風濕性心臟瓣膜病患者心臟瓣膜置換術后心肌損傷。但本研仍存在以下不足：（1）風濕性心臟瓣膜病患者中合并糖尿病者占有一定比例，而本研究排除了合并糖尿病的患者，故結果不具有廣泛代表性；（2）本研究樣本量較小，且產(chǎn)生最佳心肌保護效果所需的七氟烷給藥時間、濃度等均有待進一步探討；（3）由于七氟烷對心肌具有一定抑制作用，故在外科手術中一般僅作為輔助藥品使用。

作者貢獻：高成杰進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；高升潤、蔣夢迪進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；趙曉虹進行結果分析與解釋；高成杰、王飛撰寫論文；王飛進行論文的修訂；高成杰、王惠霞負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。