王曦，苑群，黃莎，邱國輝，耑冰，楊朝

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性病，目前其發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明。氧化應(yīng)激失衡在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）中的作用引起了研究者極大的關(guān)注，其中缺氧、感染等均可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，對肺組織及全身造成損傷，從而加重AECOPD的發(fā)生和發(fā)展［1］。AECOPD致殘率、致死率很高，及時評估AECOPD的嚴(yán)重程度、尋找新的治療靶點(diǎn)是實(shí)現(xiàn)COPD總體控制目標(biāo)的必由之路。

本研究組前期研究發(fā)現(xiàn)，急性缺氧可引起肺動脈平滑肌細(xì)胞（PASMCs）活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成異常增加［2］。ROS是氧化應(yīng)激的主要產(chǎn)物，人體內(nèi)氧化/抗氧化失衡時，ROS的大量產(chǎn)生可造成炎性基因過度表達(dá)、激素受體結(jié)構(gòu)破壞及抗氧化產(chǎn)物活性降低。ROS主要通過氧化細(xì)胞的DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生氧化損傷，進(jìn)一步引起細(xì)胞凋亡和組織損傷。8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG）是DNA氧化損傷的最終產(chǎn)物，能直接有效地評價細(xì)胞DNA損傷程度［3］。蛋白質(zhì)羰基（protein carbonyls，PC）是機(jī)體蛋白質(zhì)氨基酸側(cè)鏈過氧化損傷的產(chǎn)物，其含量代表細(xì)胞蛋白水平的氧化損傷程度［4］。丙二醛（malondialdehyde，MDA）為脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可反映細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化水平［5］。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性硫化氫（H2S）可以直接清除胎鼠大腦中的ROS，抑制NADPH氧化酶（NOX）活性，從而減輕氧化損傷［6］。同時亦有研究發(fā)現(xiàn)，在單核細(xì)胞中H2S可減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷，提高機(jī)體抗氧化能力［7］。而機(jī)體總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）代表機(jī)體拮抗氧化應(yīng)激損傷的總能力，可作為反映機(jī)體抗氧化水平的可靠指標(biāo)［8］。但目前氧化應(yīng)激失衡在AECOPD中作用機(jī)制的相關(guān)報道還較少。因此，本研究通過檢測AECOPD患者血清ROS、8-OHdG、PC、MDA、H2S、T-AOC水平，旨在探討氧化應(yīng)激失衡在AECOPD中的作用及其機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年10月—2017年3月于西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院暨寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD患者60例為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性阻塞性肺病全球倡議慢性阻塞性肺病指南（2013更新版）》［9］中關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）≤70%，且第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%pred）＜80%；（2）處于急性加重期，即呼吸道癥狀急性加重，且癥狀變化程度高于日常變異。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）COPD以外的其他呼吸系統(tǒng)疾??；（2）左心室收縮或舒張功能不全、急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、不穩(wěn)定型心絞痛、瓣膜性心臟病、心肌?。唬?）嚴(yán)重的失代償性肝、腎疾病；（4）腦卒中；（5）全身性自身免疫性疾??；（6）近期有重大手術(shù)史、創(chuàng)傷史；（7）近期有口服影響代謝類藥物如免疫抑制劑等藥物史；（8）不能配合肺功能檢測者。

選擇同期于西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院暨寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院體檢的健康者60例為對照組。

本研究經(jīng)西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院暨寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2017倫審【科研】第057號），受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 病例組患者經(jīng)14 d霧化吸入和抗感染等對癥治療后好轉(zhuǎn)出院，14 d后門診隨訪病情明顯緩解，咳嗽、咳痰、氣促等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，未超出日常變異，為COPD穩(wěn)定期。

1.2.1 一般資料收集 收集受試者一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、FEV1/FVC。

1.2.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)（ROS、8-OHdG、PC、MDA）、抗氧化應(yīng)激指標(biāo)（H2S、T-AOC）及血?dú)夥治鲋笜?biāo)〔動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）〕檢測 病例組患者分別于入院當(dāng)日（急性加重期）及出院14 d后門診隨訪當(dāng)日（穩(wěn)定期），對照組于體檢當(dāng)日，抽取外周靜脈血4 ml、動脈血2 ml。靜脈血2 h內(nèi)于常溫低速離心機(jī)上以4 000 r/min離心10 min（離心半徑80 mm），收集上清液，分裝置于-80 ℃冰箱凍存?zhèn)溆谩＃?）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）［3］檢測血清ROS、8-OHdG、PC、H2S（試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司），測定450 nm處各孔吸光度（OD值），通過繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計算各指標(biāo)水平。（2）采用硫代巴比妥酸反應(yīng)比色法［4］檢測血清MDA，于波長535 nm處測定各孔OD值，MDA=（測定OD值-對照OD值）/（標(biāo)準(zhǔn)OD值-空白OD值）×標(biāo)準(zhǔn)濃度×樣品測試前稀釋倍數(shù)，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。（3）采用菲羅啉比色法［5］檢測血清T-AOC，于波長490 nm處測定各孔OD值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計算T-AOC，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。動脈血行血?dú)夥治?，記?PaO2及 PaCO2。

1.2.3 FEV1%pred檢測 采用MasterCreen肺功能測定儀（購自德國Jaeger公司）檢測受試者FEV1%pred，連續(xù)檢測3次，取最佳值。根據(jù)《慢性阻塞性肺病全球倡議慢性阻塞性肺病指南（2013更新版）》［9］中的分期標(biāo)準(zhǔn)，將AECOPD患者進(jìn)一步分為Ⅱ級亞組（50%≤FEV1%pred＜80%，25例）、Ⅲ級亞組（30%≤FEV1%pred＜50%，21例）、Ⅳ級亞組（FEV1%pred＜30%，14例）。

1.2.4 肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）檢測 受試者均于平靜呼吸5 min后由專業(yè)人員進(jìn)行超聲心動圖檢查。超聲心動圖診斷儀（iE33）購自美國Philips Andover公司。測量右房室瓣最大反流速度（V），然后根據(jù)伯努利公式計算跨右房室瓣反流壓差（ΔP），ΔP=4V2；PASP=4V2+右心房壓［10］。根據(jù)《2015年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲呼吸學(xué)會（ERS）肺動脈高壓診治指南》［11］推薦的PH診斷標(biāo)準(zhǔn)，以入院時PASP＞50 mm Hg（6.67 kPa，1 mm Hg=0.133 kPa）為PH，將AECOPD患者進(jìn)一步分為PH亞組（23例）、非PH亞組（37例）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；兩變量間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對照組一般資料比較 病例組與對照組年齡、性別、BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；病例組FEV1/FVC低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表 1）。

2.2 COPD患者急性加重期、穩(wěn)定期與對照組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及FEV1%pred、PASP比較 COPD患者急性加重期ROS、8-OHdG、PC、MDA、PaCO2、PASP高于對照組，H2S、T-AOC、PaO2、FEV1%pred低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。COPD患者穩(wěn)定期ROS、8-OHdG、PC、MDA、PASP高于對照組，H2S、T-AOC、PaO2、FEV1%pred低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；COPD患者穩(wěn)定期與對照組PaCO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。COPD患者急性加重期 ROS、8-OHdG、PC、MDA、PaCO2、PASP高于穩(wěn)定期，H2S、T-AOC、PaO2低于穩(wěn)定期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；COPD患者急性加重期與穩(wěn)定期FEV1%pred比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

2.3 Ⅱ級亞組、Ⅲ級亞組、Ⅳ級亞組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及PASP比較 Ⅱ級亞組、Ⅲ級亞組、Ⅳ級亞組ROS、8-OHdG、PC、MDA、H2S、T-AOC、PaO2、PaCO2、PASP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Ⅲ級亞組PC、MDA高于Ⅱ級亞組，H2S、T-AOC低于Ⅱ級亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；Ⅳ級亞組ROS、8-OHdG、PC、MDA、PaCO2、PASP高于Ⅱ級亞組、Ⅲ級亞組，H2S、T-AOC、PaO2低于Ⅱ級亞組、Ⅲ級亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.4 PH亞組與非PH亞組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及FEV1%pred比較 PH亞組ROS、8-OHdG、PC、MDA、PaCO2高于非PH亞組，H2S、T-AOC、PaO2低于非PH亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；PH亞組與非PH亞組FEV1%pred比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表6）。

表1 病例組與對照組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between case group and control group

表2 COPD患者急性加重期與對照組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及FEV1%pred、PASP比較（±s）Table 2 Comparison of oxidative stress，antioxidant stress，blood gas analysis indexes and FEV1%pred，PASP between COPD patients in acute exacerbation stage and control group

表2 COPD患者急性加重期與對照組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及FEV1%pred、PASP比較（±s）Table 2 Comparison of oxidative stress，antioxidant stress，blood gas analysis indexes and FEV1%pred，PASP between COPD patients in acute exacerbation stage and control group

注：ROS=活性氧，8-OHdG=8-羥基脫氧鳥苷，PC=蛋白質(zhì)羰基，MDA=丙二醛，H2S=硫化氫，T-AOC=總抗氧化能力，PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=動脈血二氧化碳分壓，F(xiàn)EV1%pred=第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比，PASP=肺動脈收縮壓；COPD=慢性阻塞性肺疾病

組別 例數(shù) ROS（U/ml）8-OHdG（ng/L）PC（μg/L）MDA（μmol/L）H2S（μmol/L）T-AOC（U/ml）PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg）FEV1%pred（%）PASP（mm Hg）對照組 60 285.0±68.9 5.2±1.5 3.9±1.0 1.2±0.3 38.2±4.6 15.6±2.4 81.9±5.7 39.8±2.8 84.3±3.2 17.7±1.5 COPD患者急性加重期 60 569.8±74.0 10.4±1.7 7.4±1.0 3.7±1.0 19.7±4.0 9.6±1.9 58.6±11.8 48.0±13.8 53.1±26.4 61.9±10.2 t值 -21.820 -17.766 -19.170 -18.548 16.646 15.183 13.772 -4.511 9.081 -33.209 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 COPD患者穩(wěn)定期與對照組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、FEV1%pred、PASP比較（±s）Table 3 Comparison of oxidative stress，antioxidant stress，blood gas analysis indexes and FEV1%pred，PASP between COPD patients at stable stage and control group

表3 COPD患者穩(wěn)定期與對照組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、FEV1%pred、PASP比較（±s）Table 3 Comparison of oxidative stress，antioxidant stress，blood gas analysis indexes and FEV1%pred，PASP between COPD patients at stable stage and control group

組別 例數(shù) ROS（U/ml）8-OHdG（ng/L）PC（μg/L）MDA（μmol/L）H2S（μmol/L）T-AOC（U/ml）PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg）FEV1%pred（%）PASP（mm Hg）對照組 60 285.0±68.9 5.2±1.5 3.9±1.0 1.2±0.3 38.2±4.6 15.6±2.4 81.9±5.7 39.8±2.8 84.3±3.2 17.7±1.5 COPD 患者穩(wěn)定期 60 396.9±83.4 8.1±1.3 5.2±1.1 2.6±0.8 24.4±7.3 11.7±1.9 68.4±22.0 41.6±9.7 54.0±24.7 54.2±5.1 t值 -7.965 -11.317 -6.774 -12.692 12.389 9.869 4.601 1.342 9.456 -53.184 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.184 ＜0.001 ＜0.001

2.5 AECOPD患者氧化應(yīng)激指標(biāo)、抗氧化應(yīng)激指標(biāo)、PaO2與FEV1%pred、PASP的相關(guān)性分析 AECOPD患者 ROS、8-OHdG、PC、MDA與 FEV1%pred呈 負(fù) 相關(guān)，與PASP呈正相關(guān)（P＜0.05）；H2S、T-AOC與FEV1%pred呈正相關(guān)，H2S、T-AOC、PaO2與PASP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見表7）。

3 討論

氣道阻塞和肺氣腫是COPD患者氣道損傷的主要病理學(xué)改變，而肺血管收縮、重塑是COPD相關(guān)PH患者主要的病理生理改變。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激不僅直接損傷肺組織，而且可激活相應(yīng)的分子機(jī)制，導(dǎo)致肺內(nèi)炎癥、抗蛋白酶氧化失活和氣道黏液高分泌等病理改變，從而促進(jìn)AECOPD的發(fā)生、發(fā)展［1］。ROS作為氧化應(yīng)激的主要代謝產(chǎn)物，可以通過氧化損傷DNA、蛋白質(zhì)及誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化、活化肥大細(xì)胞等方式引起一系列病理生理改變［2］。本研究結(jié)果顯示，COPD患者急性加重期ROS、8-OHdG、PC、MDA、PaCO2、PASP高于對照組，而PaO2、FEV1%pred低于對照組；COPD患者急性加重期ROS、8-OHdG、PC、MDA、PaCO2、PASP高于穩(wěn)定期，PaO2低于穩(wěn)定期，考慮在COPD發(fā)病時存在氧化應(yīng)激失衡、高碳酸血癥及肺血管壓力上升，而在AECOPD時上述表現(xiàn)更加明顯。Ⅲ級亞組PC、MDA高于Ⅱ級組；Ⅳ級亞組ROS、8-OHdG、PC、MDA、PaCO2、PASP高于Ⅱ級亞組、Ⅲ級亞組，提示氧化應(yīng)激失衡隨著肺功能的下降而加重。AECOPD患者PaO2與PASP呈負(fù)相關(guān)，提示缺氧與肺動脈壓力有關(guān)。AECOPD患者ROS、8-OHdG、PC與FEV1%pred呈負(fù)相關(guān)，提示ROS、8-OhdG、PC水平越高，患者氣道阻塞程度越重，推測缺氧可引起PASMCs產(chǎn)生內(nèi)源性ROS，ROS通過損傷DNA、蛋白質(zhì)，誘發(fā)氣道阻塞，進(jìn)而在AECOPD發(fā)生及發(fā)展中起重要作用。AECOPD患者M(jìn)DA與FEV1%pred呈負(fù)相關(guān)，但相關(guān)性不大（r＜0.400），考慮可能與糖皮質(zhì)激素干擾有關(guān)。COPD患者穩(wěn)定期ROS、8-OHdG、PC、MDA、PASP高于對照組，PaO2、FEV1%pred低于對照組，提示即使COPD患者處于穩(wěn)定期，其也可能存在氧化應(yīng)激失衡。羅勇等［12］通過煙霧產(chǎn)生外源性ROS損傷大鼠肺組織，測得損傷肺組織中8-OHdG、PC、MDA水平較對照組明顯升高，間接提示氧化應(yīng)激負(fù)荷增加與COPD患者肺損傷有關(guān)，本研究結(jié)果與其一致。

表4 COPD患者急性加重期與穩(wěn)定期氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、FEV1%pred、PASP比較（±s）Table 4 Comparison of oxidative stress，antioxidant stress，blood gas analysis indexes and FEV1%pred，PASP between acute exacerbation stage and stable stage of COPD patients

表4 COPD患者急性加重期與穩(wěn)定期氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、FEV1%pred、PASP比較（±s）Table 4 Comparison of oxidative stress，antioxidant stress，blood gas analysis indexes and FEV1%pred，PASP between acute exacerbation stage and stable stage of COPD patients

組別 例數(shù) ROS（U/ml）8-OHdG（ng/L）PC（μg/L）MDA（μmol/L）H2S（μmol/L）T-AOC（U/ml）PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg）FEV1%pred（%）PASP（mm Hg）COPD患者急性加重期 60 569.8±74.0 10.4±1.7 7.4±1.0 3.7±1.0 19.7±4.0 9.6±1.9 58.6±11.8 48.0±13.8 53.1±26.4 61.9±10.2 COPD患者穩(wěn)定期 60 396.9±83.4 8.1±1.3 5.2±1.1 2.6±0.8 24.4±7.3 11.7±1.9 68.4±22.0 41.6±9.7 54.0±24.7 54.2±5.1 t值 12.012 8.325 11.463 6.653 -4.374 -6.054 -3.041 2.939 -0.178 5.230 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.003 0.004 0.859 ＜0.001

表5 Ⅱ級亞組、Ⅲ級亞組、Ⅳ級亞組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及PASP比較（±s）Table 5 Comparison of indexes of oxidative stress，antioxidant stress and blood gas analysis and PASP in grade Ⅱ，Ⅲ and Ⅳ subgroups

表5 Ⅱ級亞組、Ⅲ級亞組、Ⅳ級亞組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及PASP比較（±s）Table 5 Comparison of indexes of oxidative stress，antioxidant stress and blood gas analysis and PASP in grade Ⅱ，Ⅲ and Ⅳ subgroups

注：與Ⅱ級亞組比較，aP＜0.05；與Ⅲ級亞組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) ROS（U/ml）8-OHdG（ng/L）PC（μg/L）MDA（μmol/L）H2S（μmol/L）T-AOC（U/ml）PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg）PASP（mm Hg）Ⅱ級亞組 25 553.5±57.7 9.7±1.1 6.7±0.3 3.5±0.7 22.2±1.5 10.7±0.8 64.2±6.2 45.6±11.4 54.9±5.8Ⅲ級亞組 21 567.9±53.4 10.0±2.1 7.6±0.7a 4.0±0.7a 19.7±3.4a 9.9±1.1a 61.5±8.1 45.1±10.4 53.8±4.7Ⅳ級亞組 14 608.9±34.8ab 11.0±1.0ab 8.3±0.1ab 4.5±0.2ab 17.4±1.6ab 8.7±1.0ab 54.3±7.4ab 56.4±5.3ab 61.2±10.9ab F值 5.218 3.402 57.570 11.934 19.241 19.515 8.604 6.602 5.207 P值 0.008 0.040 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.001 0.003 0.008

表6 PH亞組與非PH亞組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及FEV1%pred比較（±s）Table 6 Comparison of indexes of oxidative stress，antioxidant stress and blood gas analysis and FEV1%pred in PH and non PH subgroups

表6 PH亞組與非PH亞組氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及FEV1%pred比較（±s）Table 6 Comparison of indexes of oxidative stress，antioxidant stress and blood gas analysis and FEV1%pred in PH and non PH subgroups

注：PH=肺動脈高壓

組別 例數(shù) ROS（U/ml）8-OHdG（ng/L）PC（μg/L）MDA（μmol/L）H2S（μmol/L）T-AOC（U/ml）PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg）FEV1%pred（%）非PH亞組 37 559.9±64.1 9.9±1.2 6.9±0.4 3.5±0.7 21.1±2.6 10.5±0.9 63.0±7.4 44.6±10.4 57.1±22.4 PH 亞組 23 611.3±32.4 11.1±1.0 7.5±0.8 4.0±0.7 17.5±1.8 8.1±0.4 51.7±4.8 53.4±8.4 49.1±22.4 t值 -3.565 -4.005 -3.864 -2.690 5.821 12.041 6.510 -3.420 1.351 P 值 0.001 ＜0.001 0.001 0.009 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.001 0.182

表7 AECOPD患者氧化應(yīng)激指標(biāo)、抗氧化應(yīng)激指標(biāo)、PaO2與FEV1%pred、PASP的相關(guān)性分析Table 7 Correlation analysis of oxidative stress indexes，antioxidant stress indexes，PaO2 and FEV1% pred and PASP in AECOPD patients

缺氧是導(dǎo)致肺血管收縮、重塑的主要原因之一。本研究組前期研究發(fā)現(xiàn)，PASMCs線粒體電子傳遞鏈酶復(fù)合體可以感受缺氧，引起ROS生成增加，導(dǎo)致PASMCs收縮增強(qiáng)［2，13］。長期反復(fù)的肺血管異常收縮可促進(jìn)肺血管細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致PH的形成。但ROS是否可以通過損傷肺通氣功能引發(fā)通氣/血流比例（V/Q）失調(diào)、肺泡換氣能力下降，進(jìn)而誘發(fā)缺氧進(jìn)一步加重，從而導(dǎo)致PASP上升，尚待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。本研究結(jié)果顯示，PH亞組ROS、8-OHdG、PC、MDA、PaCO2高于非PH亞組，PaO2低于非PH亞組，提示AECOPD患者在合并PH的情況下，缺氧的程度與氧化應(yīng)激程度更加嚴(yán)重。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AECOPD患者ROS、8-OHdG、PC、MDA與PASP呈正相關(guān)，說明氧化應(yīng)激損傷程度越重，PASP升高、肺血管重構(gòu)程度越明顯，提示ROS的氧化應(yīng)激損傷可能通過損傷肺通氣功能，進(jìn)而與PH的發(fā)病有關(guān)。PEREZ-VIICAINO等［14］通過抗氧化處理，有效地抑制了鼠肺動脈血管重構(gòu)及PH的程度，提示ROS與PH的病理生理改變相關(guān)，本研究結(jié)果與其一致。

內(nèi)源性H2S具有強(qiáng)大的抗氧化及抗炎作用。T-AOC代表了機(jī)體整體抗氧化體系，包括抗氧化酶（如超氧化物歧化酶等）、非抗氧化酶（H2S等）兩類抗氧化系統(tǒng)，這些抗氧化物質(zhì)可清除自由基，減輕氧化應(yīng)激對機(jī)體的損傷。氧化應(yīng)激過度消耗抗氧化物時，T-AOC水平降低。本研究結(jié)果顯示，COPD患者急性加重期、穩(wěn)定期H2S、T-AOC均低于對照組，COPD患者急性加重期H2S、T-AOC低于穩(wěn)定期；Ⅲ級亞組H2S、T-AOC低于Ⅱ級亞組，Ⅳ級亞組H2S、T-AOC低于Ⅱ級亞組、Ⅲ級亞組；PH亞組H2S、T-AOC低于非PH亞組；AECOPD患者H2S、T-AOC與FEV1%pred呈正相關(guān)，與PASP呈負(fù)相關(guān)。提示AECOPD發(fā)作時過度消耗了體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)，且疾病程度越重或者合并PH時，抗氧化物質(zhì)水平下降也越明顯；這也進(jìn)一步說明，AECOPD患者體內(nèi)抗氧化能力下降，存在氧化/抗氧化失衡。朱宏偉等［15］研究顯示，外源性給予H2S能夠減輕大鼠肺組織的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)。而增加血清H2S能否改善AECOPD癥狀有待進(jìn)一步實(shí)驗證實(shí)。

綜上所述，氧化應(yīng)激失衡參與了AECOPD的發(fā)病，表現(xiàn)為氧化應(yīng)激指標(biāo)（ROS、8-OHdG、PC、MDA）異常升高和抗氧化應(yīng)激指標(biāo)（H2S、T-AOC）異常下降；其機(jī)制可能為ROS通過損傷DNA（增加8-OHdG）、蛋白質(zhì)（增加PC）及脂質(zhì)水平（增加MDA）參與AECOPD及其相關(guān)PH的發(fā)生與發(fā)展。但本研究僅對患者血清氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激指標(biāo)進(jìn)行分析，并未對肺組織氧化應(yīng)激、抗氧化應(yīng)激指標(biāo)進(jìn)行檢測，后期可通過動物實(shí)驗進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：王曦進(jìn)行文章構(gòu)思、設(shè)計及文獻(xiàn)整理，撰寫論文；苑群負(fù)責(zé)整理數(shù)據(jù)；黃莎負(fù)責(zé)病例分組，文章校正；邱國輝負(fù)責(zé)摘要修訂；耑冰負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制；楊朝負(fù)責(zé)全文質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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