陳晴，黃濤，楊銘，鄒莉萍，梁麗，閭夢，時正雨，王翼，蔣良雙，吳桂輝，何畏，3

世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布將嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）感染的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），且COVID-19已成為目前全球重大緊急公共衛(wèi)生難題［1］。SARS-CoV-2為β屬冠狀病毒，與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndromes-coronavirus，SARS-CoV）高度同源［1］。研究表明，60歲以上老年人發(fā)生重型COVID-19的風(fēng)險更高，且其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率及病死率亦較高［2-3］，但目前國內(nèi)COVID-19發(fā)病年齡相關(guān)的研究報道較少。本研究分析了不同年齡段COVID-19患者臨床特征及預(yù)后差異，以期為COVID-19的臨床診治提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020-01-16至2020-02-21成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心收治的98例確診COVID-19患者，年齡均≥18歲。排除標(biāo)準：（1）入院前合并其他免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染及服用免疫抑制者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）病例數(shù)據(jù)缺失。根據(jù)年齡將所有患者分為老年組（年齡≥60歲，n=30）、中年組（年齡45～59歲，n=32）及青年組（年齡≤44歲，n=36）。

1.2 研究方法 收集所有患者入院時一般資料、影像學(xué)表現(xiàn)、實驗室檢查指標(biāo)、治療情況及預(yù)后相關(guān)指標(biāo)。其中一般資料包括年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)、合并癥、臨床分型、入院時生命體征（包括呼吸頻率和心率）及首診癥狀。影像學(xué)表現(xiàn)包括病灶累及情況及胸腔積液發(fā)生情況。實驗室檢查指標(biāo)包括白細胞計數(shù)（WBC）、淋巴細胞計數(shù)（LY）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數(shù)（PLT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白、血肌酐（Scr）、肌酸激酶（CK）、肌紅蛋白（Mb）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、動脈血氧分壓（PaO2）、氧合指數(shù)、CD3+T淋巴細胞計數(shù)、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、CD8+T淋巴細胞計數(shù)、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值、自然殺傷（NK）細胞計數(shù)、B淋巴細胞計數(shù)；并根據(jù)實驗室檢查指標(biāo)的參考范圍將LY＜0.8×109/L定義為LY降低，成年男性Hb＜130 g/L、成年女性Hb＜120 g/L定義為貧血，PLT＜100×109/L定義為PLT降低，ALT＞40 U/L定義為ALT升高，AST＞40 U/L定義為AST升高，LDH＞245 U/L定義為LDH升高，白蛋白＜35 g/L定義為白蛋白降低，Scr＞133 μmol/L定義為Scr升高，CK＞185 U/L定義為CK升高，CRP＞10 mg/L定義為CRP升高，CD3+T淋巴細胞計數(shù)＜770細胞/μl定義為CD3+T淋巴細胞計數(shù)降低，CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜414細胞/μl定義為CD4+T淋巴細胞計數(shù)降低，CD8+T淋巴細胞計數(shù)＜238細胞/μl定義為CD8+T淋巴細胞計數(shù)降低，NK細胞計數(shù)＜150細胞/μl定義為NK細胞計數(shù)降低，B淋巴細胞計數(shù)＜90細胞/μl定義為B淋巴細胞計數(shù)降低。預(yù)后相關(guān)指標(biāo)主要包括住院期間并發(fā)癥、死亡情況、入住ICU情況、住院時間及發(fā)病至出院時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布時以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），方差齊時采用F檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni法，方差不齊時采用Welch近似F'檢驗，組間兩兩比較采用Dunnett's T3法；非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 三組患者性別、吸煙史、脂肪肝發(fā)生率、乙肝病毒感染發(fā)生率、呼吸頻率≥20次/min者所占比例、心率≥100次/min者所占比例及首診癥狀為發(fā)熱、肌痛、乏力、咽痛、胸痛、胸悶、腹瀉、腹痛、咳痰、頭痛者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者體質(zhì)指數(shù)、臨床分型、首診癥狀為咳嗽者所占比例、首診癥狀為呼吸困難者所占比例及高血壓、糖尿病、冠心病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、腎功能不全、外周動脈粥樣硬化發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。中年組患者體質(zhì)指數(shù)高于老年組，冠心病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率及臨床分型為危重型者所占比例低于老年組，臨床分型為輕型或普通型者所占比例高于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；青年組患者體質(zhì)指數(shù)、高血壓發(fā)生率及首診癥狀為呼吸困難者所占比例低于中年組和老年組，糖尿病、冠心病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、腎功能不全、外周動脈粥樣硬化發(fā)生率及臨床分型為危重型者所占比例低于老年組，臨床分型為輕型或普通型者所占比例高于老年組，首診癥狀為咳嗽者所占比例高于中年組和老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 三組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the three groups

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 三組患者胸腔積液發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者病灶累及情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。青年組患者病灶累及單側(cè)單葉者所占比例高于老年組，病灶累及雙側(cè)多葉者所占比例低于中年組和老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 三組患者影像學(xué)表現(xiàn)比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of imaging findings in the three groups

2.3 實驗室檢查指標(biāo) 三組患者WBC、PCT及LY降低、PLT降低、ALT升高、AST升高、Scr升高、CK升高、CD3+T淋巴細胞計數(shù)降低、CD4+T 淋巴細胞計數(shù)降低、NK細胞計數(shù)降低者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者貧血發(fā)生率、Mb、PaO2、氧合指數(shù)、CD4+/CD8+T 淋巴細胞比值及LDH升高、白蛋白降低、CRP升高、CD8+T淋巴細胞計數(shù)降低、B淋巴細胞計數(shù)降低者所占比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。中年組患者貧血發(fā)生率及CD8+T淋巴細胞計數(shù)降低、B淋巴細胞計數(shù)降低者所占比例低于老年組，PaO2高于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；青年組患者貧血發(fā)生率及Mb＞72 μg/L、CRP升高、CD8+T淋巴細胞計數(shù)降低、B淋巴細胞計數(shù)降低者所占比例低于老年組，LDH升高、白蛋白降低者所占比例及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值低于中年組和老年組，Mb＜28 μg/L者所占比例、氧合指數(shù)高于老年組，PaO2低于中年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 治療情況 三組患者均使用抗病毒藥物。三組患者使用抗生素、使用中藥、使用糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、行高流量鼻導(dǎo)管吸氧及行ECMO者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者行無創(chuàng)機械通氣、有創(chuàng)機械通氣及腎替代療法者所占比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。青年組患者行無創(chuàng)機械通氣、腎替代療法者所占比例低于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；青年組和中年組患者行有創(chuàng)機械通氣者所占比例低于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表3 三組患者實驗室檢查指標(biāo)比較Table 3 Comparison of laboratory examination indexes in the three groups

2.5 預(yù)后相關(guān)指標(biāo) 三組患者住院期間并發(fā)高脂血癥、ARDS、心力衰竭者所占比例及住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者住院期間并發(fā)呼吸衰竭、低蛋白血癥、急性心臟損傷、感染、敗血癥、感染性休克、急性腎功能損傷、酸中毒、凝血功能異常者所占比例及死亡率、入住ICU者所占比例、發(fā)病至出院時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。中年組患者住院期間并發(fā)呼吸衰竭、感染性休克、急性腎功能損傷者所占比例及死亡率、入住ICU者所占比例低于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；青年組患者住院期間并發(fā)呼吸衰竭、低蛋白血癥、感染、敗血癥、感染性休克、急性腎功能損傷、酸中毒、凝血功能異常者所占比例及死亡率、入住ICU者所占比例低于老年組，發(fā)病至出院時間短于中年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，SARS更常見于20～39歲成年人［4］，而COVID-19更常見于老年人群，但老年COVID-19患者臨床表現(xiàn)常不典型。相關(guān)研究表明，COVID-19患者預(yù)后不良與年齡、男性、高體質(zhì)指數(shù)和部分合并癥（如肥胖、高血壓、心血管疾病、糖尿病或慢性呼吸系統(tǒng)疾病）相關(guān)，其中年齡被認為是COVID-19嚴重程度的關(guān)鍵預(yù)測因素［5］。BOURGONJE 等［6］研究表明，SARS-CoV-2可通過Spike蛋白與人類細胞的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-i converting enzyme type 2，ACE2）結(jié)合，進而侵入細胞，而ACE2表達、COVID-19嚴重程度和疾病進展受年齡、性別、種族、用藥史及部分合并癥影響。因此，分析不同年齡段COVID-19患者臨床特征對早期識別疾病進展具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，三組患者性別、吸煙史間無統(tǒng)計學(xué)差異，青年組患者糖尿病、冠心病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、腎功能不全、外周動脈粥樣硬化發(fā)生率及臨床分型為危重型者所占比例低于老年組，提示與成都市青年COVID-19患者相比，老年COVID-19患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，更易進展為危重型，分析其原因可能如下：（1）慢性疾病導(dǎo)致老年患者免疫力低下，更易感染SARS-CoV-2；（2）研究表明，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的高血壓和糖尿病患者ACE2表達上調(diào)［7］，導(dǎo)致病毒入侵范圍更大、毒力更強，故老年COVID-19患者更易進展為危重型；（3）研究發(fā)現(xiàn)，肺組織ACE2表達與SARS-CoV-2病毒載量隨著年齡增長而增加［8］，這可能是老年COVID-19患者病情危重的機制。此外，本研究結(jié)果還顯示，僅老年組患者合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病，推測合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病可能僅可作為預(yù)測老年人群COVID-19易感或預(yù)后不良的因素。

一項國內(nèi)多中心研究發(fā)現(xiàn)，重型COVID-19患者體質(zhì)指數(shù)高于輕型患者［9］，可能原因如下：（1）肥胖造成的代謝紊亂可引起機體免疫反應(yīng)損傷，最終增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險［10-11］；（2）ACE2可在內(nèi)臟脂肪細胞中大量表達［12］，而脂肪細胞上的ACE2與肥胖相關(guān)并發(fā)癥相互影響［13］，此外高瘦素水平與ACE2表達、活性降低有關(guān)［14］，因此體質(zhì)指數(shù)較大的COVID-19患者可能通過過多的脂肪組織而加重炎癥風(fēng)暴，進而促進疾病進展，甚至導(dǎo)致多器官功能衰竭。但本研究未分析體質(zhì)指數(shù)與COVID-19患者預(yù)后的關(guān)系。

表4 三組患者治療情況比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of treatment program in the three groups

表5 三組患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較Table 5 Comparison of prognostic indicators in the three groups

本研究結(jié)果顯示，88.9%的青年COVID-19患者首發(fā)癥狀為咳嗽；與青年COVID-19患者相比，中老年COVID-19患者更易出現(xiàn)呼吸困難，病灶多累及雙肺多葉，與武漢金銀灘醫(yī)院報道一致［15］。本研究結(jié)果還顯示，青年組患者氧合指數(shù)高于老年組，分析原因可能為病毒更易侵入老年患者下呼吸道并廣泛播散，引起肺泡換氣功能障礙，導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難，而青年COVID-19患者病灶更局限，故上呼吸道癥狀更常見。

既往研究表明，COVID-19患者常出現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)降低，CRP、LDH、AST升高等情況［16］。本研究結(jié)果顯示，中年組患者貧血發(fā)生率低于老年組；青年組患者貧血發(fā)生率及Mb＞72 μg/L、CRP升高者所占比例低于老年組，LDH升高、白蛋白降低者所占比例低于中年組和老年組，提示老年COVID-19患者更易出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥、LDH升高、Mb升高和CRP升高，究其原因可能為慢性消耗性疾病引起貧血、低蛋白血癥，繼發(fā)心肌損傷后又可導(dǎo)致LDH、Mb升高。本研究結(jié)果還顯示，中年組患者CD8+T淋巴細胞計數(shù)降低、B淋巴細胞計數(shù)降低者所占比例低于老年組，青年組患者CD8+T淋巴細胞計數(shù)降低、B淋巴細胞計數(shù)降低者所占比例低于老年組，CD4+/CD8+T淋巴細胞比值低于中年組和老年組，提示老年COVID-19患者更易出現(xiàn)CD8+T淋巴細胞計數(shù)降低、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值升高及B淋巴細胞計數(shù)降低，究其原因可能為隨著年齡增長免疫系統(tǒng)更易出現(xiàn)免疫衰老，既影響先天免疫系統(tǒng)也影響適應(yīng)性免疫系統(tǒng)［17］，且老年人更易感染新出現(xiàn)的病毒（如SARS、中東呼吸綜合征、西尼羅河病毒、基孔肯亞病毒等）［18］。分析老年人免疫衰老的可能原因如下：（1）Ⅰ型干擾素（IFN）產(chǎn)生的時間決定了冠狀病毒感染模型的預(yù)后［19］，早期產(chǎn)生的Ⅰ型IFN起保護作用，而延遲產(chǎn)生的Ⅰ型IFN可使病毒復(fù)制失控，氣道上皮細胞和肺實質(zhì)細胞損傷，最終導(dǎo)致致命的炎癥風(fēng)暴。研究表明，老年SARS患者和老年SARS小鼠模型均可觀察到Ⅰ型IFN延遲產(chǎn)生［20-21］，但I型IFN延遲產(chǎn)生是否發(fā)生于老年COVID-19患者尚需進一步研究。（2）CD8+T淋巴細胞激活具有殺死病毒感染細胞的能力，CD4+T淋巴細胞可增強B細胞反應(yīng)及CD8+T淋巴細胞功能，但隨著年齡增長，T淋巴細胞和B淋巴細胞數(shù)量減少［22-23］，對新出現(xiàn)的感染免疫應(yīng)答遲鈍［24-25］，故老年人更易感染SARS-CoV-2。

本研究結(jié)果顯示，青年組患者行無創(chuàng)機械通氣、腎替代療法者所占比例低于老年組，青年組和中年組患者行有創(chuàng)機械通氣者所占比例低于老年組，提示老年COVID-19患者需要機械通氣支持者更多，分析其原因可能與老年COVID-19患者并發(fā)呼吸衰竭比例更高有關(guān)。一項紐約研究納入5 449例COVID-19患者，其中36.6%的患者出現(xiàn)急性腎功能損傷，而其中14.3%的急性腎功能損傷患者需要腎臟替代療法［26］。本研究老年組中13.3%患者入院時合并腎功能不全，16.7%患者住院期間并發(fā)腎功能不全，均使用了腎替代療法。本研究中3例死亡患者均為老年人，均合并高血壓、冠心病，其中2例合并慢性腎功能不全，1例合并糖尿病、肺纖維化、硬皮??；3例患者平均CD8+T淋巴細胞計數(shù)為（67.3±47.5）細胞/μl；2例患者使用糖皮質(zhì)激素治療，1例患者使用靜脈用免疫球蛋白治療，3例均行有創(chuàng)機械通氣，1例行ECMO，死因均為多器官功能衰竭，提示高齡、合并多種慢性基礎(chǔ)疾病、CD8+T淋巴細胞計數(shù)降低可能是COVID-19患者死亡的風(fēng)險因素，與既往研究結(jié)果一致［16，27］。

本研究結(jié)果顯示，中年組患者住院期間并發(fā)呼吸衰竭、感染性休克、急性腎功能損傷者所占比例及入住ICU者所占比例低于老年組，青年組患者住院期間并發(fā)呼吸衰竭、低蛋白血癥、感染、敗血癥、感染性休克、急性腎功能損傷、酸中毒、凝血功能異常者所占比例及入住ICU者所占比例低于老年組，提示老年COVID-19患者住院期間并發(fā)呼吸衰竭、低蛋白血癥、急性心臟損傷、感染、敗血癥、感染性休克、急性腎功能損傷、酸中毒、凝血功能異常的風(fēng)險及ICU入住率升高，預(yù)后更差；此外，青年組患者發(fā)病至出院時間短于中年組，考慮可能為疫情早期不能及早檢測、確診等，故統(tǒng)計的發(fā)病時間可能不能反映實際情況。

綜上所述，與成都市青年COVID-19患者相比，老年COVID-19患者體質(zhì)指數(shù)增加，常合并多種基礎(chǔ)疾病，首診癥狀為呼吸困難者占比較高，病灶多累及雙側(cè)多葉，更易進展為危重型，且預(yù)后更差，對臨床醫(yī)生早期識別預(yù)后不良的COVID-19患者具有重要意義；但本研究為回顧性研究，存在較多混雜因素，故結(jié)果仍需要進一步研究證實。

作者貢獻：陳晴、何畏進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；陳晴、黃濤、吳桂輝進行研究的實施與可行性分析；陳晴、黃濤、閭夢、時正雨、王翼進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；陳晴、楊銘、鄒莉萍、梁麗進行結(jié)果分析與解釋；陳晴撰寫并修訂論文；楊銘、蔣良、吳桂輝、何畏雙負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；吳桂輝、何畏對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。