蒲朝煜， 王劍杰， 周 里， 陳 虹

1 北京一脈陽光醫(yī)學影像診斷中心 核醫(yī)學科， 北京100029； 2 河北醫(yī)科大學附屬河北燕達醫(yī)院 核醫(yī)學科，河北 三河 065201； 3 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽胰中心， 北京 102218

在全球范圍內，原發(fā)性肝癌是第五大常見腫瘤，也是第三大腫瘤相關性死因，75%～85%的原發(fā)性肝癌為肝細胞癌(HCC)[1]。肝移植是目前治療HCC的最好方法，掌握好HCC肝移植入圍標準，肝移植術后患者5年生存率可高達63%～80%。我國HCC患者占肝移植總例數(shù)的40%，高于全球其他國家和地區(qū)。Milan標準是HCC肝移植最早和普遍使用的標準，但因其過于嚴格，全球許多肝移植中心以Milan標準為基礎，推出了各自的“擴大Milan版標準”。隨著HCC肝移植累積數(shù)量的增多以及研究的深入，逐步認識到HCC的生物學行為特征與肝移植術后腫瘤復發(fā)密切相關，是影響預后的主要因素。氟18-脫氧葡萄糖正電子斷層顯像(18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography,18F-FDG PET/CT)可在肝移植術前無創(chuàng)評估HCC的生物學行為特征，病變中最大標準化攝取值(maximal standard uptake value, SUVmax)較低的患者從肝移植中獲益更大。超Milan標準的HCC患者，術前SUVmax較低者(等于或低于鄰近正常肝組織SUVmax)，移植術后5年生存率能達到與符合Milan標準者相似的結果[2-4]。本文就HCC患者肝移植術前18F-FDG PET/CT顯像結果與HCC生物學行為特征的關系進行綜述，并探討將18F-FDG PET/CT納入肝移植標準的趨勢與價值。

1 HCC肝移植的Milan標準及“擴大Milan版標準”

1.1 Milan標準 在肝移植開展的早期，HCC肝移植并沒有明確的選擇標準，移植術后腫瘤復發(fā)率非常高，可達49.2%～57%，整體預后較差，5年生存率僅為15%～36%。

1996年，Mazzaferro等[5]提出了肝移植Milan標準：單個腫瘤直徑≤5.0 cm；多發(fā)腫瘤結節(jié)≤3個，每個結節(jié)直徑≤3.0 cm；無大血管侵犯和肝外轉移。符合Milan標準者4年總體生存率和無瘤生存率分別為85%和92%，而超出Milan標準者4年總體生存率和無瘤生存率分別為50%和59%。采用Milan標準后，HCC肝移植患者預后得到較大改善。Milan標準主要關注的是肝癌病灶本身的大小和數(shù)量，排除大血管侵犯和肝外轉移(即淋巴結轉移、臟器等轉移)，基于影像學(CT、MR)分析與測量，可操作性強。Milan標準是HCC肝移植的“里程碑”。

1.2 擴大Milan版標準 因Milan標準對HCC患者要求過于嚴格，使得部分超出該標準但臨床預后較好的HCC患者失去肝移植機會和生存的希望。隨后，許多肝臟移植中心推出了各自的“擴大Milan版標準”，極大地推動了HCC肝移植的進展[6]，其中一些較為知名的標準如下。(1)UCSF標準[7]：單個腫瘤直徑<6.5 cm；或腫瘤數(shù)目<3個，最大腫瘤直徑<4.5 cm，直徑之和<8.0 cm；無大血管侵犯及肝外轉移。(2)Pittsburgh改良TNM標準[8]：僅將大血管侵犯、淋巴結受累或遠處轉移中任一項作為禁忌證；不將腫瘤的大小、個數(shù)及分布作為排除肝移植的選項。該標準最大的爭議來自于倫理學方面，過度擴大肝移植候選人群后，相當部分HCC肝移植術后復發(fā)率非常高。(3)Asan標準[9]：肝臟腫瘤數(shù)目≤6個，最大腫瘤直徑≤5 cm；無大血管侵犯。(4)Toronto標準[10]：沒有腫瘤大小、數(shù)量限制；沒有臨床癥狀；對超過Milan標準患者排除低分化。(5)Up-to-Seven標準[11]：2009年，Mazzaferro教授等11]提出了此標準，即“最大腫瘤直徑(cm)與腫瘤數(shù)目(個)之和不超過7”，也稱“新Milan標準”，完成了對自己標準的“更新”。(6)杭州標準[12]：無大血管侵犯和肝外轉移；腫瘤結節(jié)直徑之和≤8 cm；或腫瘤結節(jié)直徑之和>8 cm，但滿足術前AFP≤400 μg/L，且組織學分級為高、中分化。(7)復旦標準[13]：無肝外轉移及大血管侵犯；單發(fā)腫瘤直徑≤9 cm；多發(fā)腫瘤≤3個，最大直徑≤5 cm，腫瘤直徑之和≤9 cm。

這些“擴大Milan版標準”所追求的共同目標是在不顯著降低移植患者無瘤生存率和長期生存率的前提下，盡可能突破Milan標準對病變大小和數(shù)量的限制，擴大納入肝移植候選人的數(shù)量。其中，Toronto標準和杭州標準關注到腫瘤組織的生物學行為特征對肝移植術后的影響，把HCC的分化程度、AFP等指征引入標準中，無疑是對HCC肝移植的一大貢獻和進步。

HCC肝移植標準十分重要，Milan標準雖被全球各移植中心普遍采用，但過于嚴格，需要對其擴大化。目前還沒有令學者們均信服的擴大Milan版標準，而將HCC的生物學行為特征納入肝移植標準是一個正確的方向。

2 18F-FDG PET/CT可無創(chuàng)、有效評價HCC的生物學行為特征

隨著研究的深入，已明確HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)與HCC的生物學行為特征密切相關，腫瘤組織低分化、微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)是導致腫瘤復發(fā)的關鍵因素[2-4,10]。腫瘤大小與MVI有著密切關系：直徑<3 cm、有包膜的腫瘤結節(jié)，很少有血管侵犯；而直徑>5 cm的腫瘤或多發(fā)的小腫瘤，尤其有衛(wèi)星灶者，大多伴有血管侵犯，這也是大多數(shù)HCC肝移植標準中限制腫瘤大小的原因[14]。術前HCC組織的分化級別、MVI等信息需要通過對病變進行活檢獲得，但活檢不能完全避免因穿刺導致的腫瘤種植轉移和肝臟出血。此外，HCC腫瘤組織的不均質性以及不同病灶的異質性均會導致病理結果不完全準確。18F-FDG PET/CT對HCC的生物學行為特征的評估與活檢病理結果之間有較好的相關性，并可彌補活檢病理的不足。

2.118F-FDG PET/CT顯像原理18F-FDG是葡萄糖類似物，在活體組織內攝取程度與組織的葡萄糖代謝水平呈正相關。當18F-FDG注入體內后，與葡萄糖一樣，能被機體細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白轉移至細胞內；然后在己糖激酶作用下磷酸化生成6磷酸-氟18脫氧葡萄糖(6P-18F-FDG)，由于底物與酶不匹配，不能同6磷酸-葡萄糖一樣參與進一步代謝，故6P-18F-FDG滯留在細胞內，其放射性聚集的量與組織細胞的葡萄糖代謝量呈正比；隨后在葡萄糖-6-磷酸酶的作用下去磷酸化，還原成18F-FDG，移至細胞外。由于大部分實體腫瘤細胞內己糖激酶表達增高、葡萄糖-6-磷酸酶表達較低，葡萄糖代謝較正常組織細胞明顯升高，因而18F-FDG PET/CT顯像多表現(xiàn)為腫瘤組織的18F-FDG攝取異常濃聚灶。

2.2 HCC病變內18F-FDG濃聚程度與腫瘤組織惡性度之間的關系 不同病理級別的HCC病變，其18F-FDG的攝取程度差異較大。HCC因腫瘤組織細胞分化等級不同，葡萄糖代謝水平并不一致，其生物學行為特征差異很大，表現(xiàn)在18F-FDG PET/CT顯像中也存在較大的差異。在分化程度較差或病理分級較高(Ⅲ、Ⅳ級)的HCC中，其腫瘤細胞葡萄糖轉運蛋白和己糖激酶表達較高、葡萄糖-6-磷酸酶表達較低，18F-FDG更易滯留在腫瘤病變中，表現(xiàn)為攝取異常增高(高于鄰近正常肝組織的18F-FDG攝取)，18F-FDG PET/CT陽性。在分化較好或病理分級較低(Ⅰ、Ⅱ級)的HCC中，其腫瘤細胞內的葡萄糖-6-磷酸酶表達較高，與正常肝組織相當，因而18F-FDG更易從腫瘤細胞內“洗脫”，表現(xiàn)為腫瘤病變的18F-FDG攝取與正常肝組織相當或略低，這部分患者的18F-FDG PET/CT顯像為“假陰性”[15]。正因如此，以往一度認為18F-FDG PET/CT對HCC的應用價值較小，目前隨著研究的深入和資料的積累增加，其價值正在被重新認識和重視。

2.318F-FDG PET/CT結果與HCC預后的關系 越來越多的研究證實，18F-FDG PET/CT結果是HCC的獨立預后指標。Sun等[16]一項薈萃分析(包含22個研究1721例HCC患者治療前18F-FDG PET/CT結果)顯示，HCC病變SUVmax和SUVmaxT/NT(腫瘤與非腫瘤之間的SUVmax比值)與“患者療效較差者的百分率”之間呈高度正相關，表明HCC病變的18F-FDG攝取高低可以作為預后的指標。Pant等[3]對100例HCC患者的18F-FDG PET/CT結果進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)放射學上分期較高(TNM分期中的Ⅲ、Ⅳ期)、病理級別較高(Ⅲ、Ⅳ期)的HCC患者，其原發(fā)灶18F-FDG攝取均顯示明顯增高；而放射性分期較低(TNM分期中的Ⅰ、Ⅱ期)、病理級別較低(Ⅰ、Ⅱ期)的HCC患者原發(fā)灶18F-FDG攝取均較低，其腫瘤轉移率和門靜脈癌栓率也較低；18F-FDG PET/CT結果是獨立的HCC預后指征。Ijichi等[17]對接受肝切除或活體肝移植的56例原發(fā)性肝癌患者術前行18F-FDG PET/CT結果詳細分析，發(fā)現(xiàn)所有高分化HCC灶18F-FDG PET/CT均為陰性；所有低分化HCC灶、HCC合并膽管細胞癌、HCC伴肉瘤樣變的18F-FDG PET/CT均為陽性；中分化HCC灶18F-FDG PET/CT陰性占2/3，陽性占1/3。由此可見，HCC的惡性程度與病變內18F-FDG攝取程度呈正相關，即SUVmax值越高，提示腫瘤的惡性程度越高，其侵襲性越高，預后越差。

2.418F-FDG PET/CT結果與HCC組織分化程度、MVI的關系18F-FDG PET/CT對HCC原發(fā)灶診斷效率并不高，其敏感度在55%～61%，學術界曾認為其并不適用于HCC。但從另一個角度分析，HCC不同的18F-FDG PET/CT結果，反映了HCC組織不同的分化程度和侵襲能力。組織低分化、存在MVI，是HCC侵襲性強的確定性指征，也是肝移植術后易發(fā)生腫瘤早期復發(fā)的獨立預后指征。HCC原發(fā)灶18F-FDG攝取增高，常提示HCC組織為低分化和存在MVI；而18F-FDG攝取較低者，則多為高分化[18]。以18F-FDG攝取的濃聚程度來鑒別低分化和高分化HCC，其敏感度、特異度可達84%、75%[2]。

Kornberg等[4]對多個研究資料進行總結，對比病理結果發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT對低分化HCC預測的準確度在51.3%～71.4%，對HCC的MVI預測準確度在63.3%～88.1%。Kobayashi等[19]將60例手術切除的小HCC(≤30 mm)患者術前18F-FDG PET/CT結果與術后組織病理學確診的MVI情況對比，多變量分析揭示，若HCC病變存在MVI，則預示其18F-FDG PET/CT陽性；SUVmax≥3.2是存在MVI的獨立預測指征，其敏感度和特異度分別為77.8%和74.5%。Bailly等[20]對34例HCC肝移植患者術前的18F-FDG PET/CT結果與術后病理組織分化程度、MVI對比顯示，在18F-FDG PET/CT陰性組，有61%的HCC患者為高分化、89%的患者無MVI；而在18F-FDG PET/CT陽性組，90%為中-低分化、66%有MVI；該研究者認為，HCC肝移植患者術前18F-FDG PET/CT顯像結果可以預測HCC病變的MVI和腫瘤組織分化程度，并可以無創(chuàng)、方便、準確評估HCC肝外轉移灶，對肝移植術腫瘤復發(fā)有較大的預測價值。Lin等[21]回顧性分析65例HCC肝移植患者術前的18F-FDG PET/CT結果顯示，23.08%(15/65)患者明確有血管侵犯，有血管侵犯組較無血管侵犯組，具有顯著性的AFP升高、更大的腫瘤、更多的腫瘤結節(jié)、更高的SUVmax以及SUVmaxT/NT；多變量分析表明，HCC病變的SUVmax、SUVmaxT/NT是血管侵犯的重要指征，認為18F-FDG PET/CT結果對選擇HCC肝移植預后良好的候選人可提供重要的信息。

2.518F-FDG PET/CT結果與HCC患者AFP水平的關系 AFP是HCC重要的生物學指標之一，APF水平越高，HCC組織的侵襲性越強。許多研究已證實，HCC患者18F-FDG PET/CT結果與AFP水平也存在一定的關聯(lián)。Yang等[22]對比了38例HCC患者術前18F-FDG PET/CT和肝移植隨訪結果，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT陽性與AFP水平、血管侵犯顯著相關；18F-FDG PET/CT陽性組HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)率高達61.5%，而陰性組僅為12%。Kornberg等[23]同樣注意到HCC肝移植前18F-FDG PET/CT陽性與AFP增高有關聯(lián)性：18F-FDG PET/CT陽性、AFP>400 ng/ml均為預測HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)的重要指征。Lee等[24]發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT陽性組AFP顯著增高的患者比例較高，即在80例18F-FDG PET/CT陰性組中，有72例(90%)患者AFP<400 ng/ml，8例(10%)患者AFP≥400 ng/ml；而在67例18F-FDG PET/CT陽性組中，有43例(64.2%)患者AFP<400 ng/ml，24例(35.8%)患者AFP≥400 ng/ml。

2.618F-FDG PET/CT對HCC肝外轉移灶的診斷價值

18F-FDG PET/CT可以敏感、準確地發(fā)現(xiàn)HCC的肝外轉移灶，即使原發(fā)灶18F-FDG PET/CT陰性，其肝外臟器與組織的轉移灶、淋巴結轉移也通常表現(xiàn)為18F-FDG PET/CT陽性，這可能是因轉移灶的腫瘤組織侵襲性增高所致。一些有條件的醫(yī)院，也常將18F-FDG PET/CT作為HCC術前(包括手術切除和肝移植)常規(guī)檢查，以排除或發(fā)現(xiàn)肝外轉移病灶。18F-FDG PET/CT診斷HCC肝外轉移灶優(yōu)于傳統(tǒng)的影像學，如CT、MR等。

早期HCC肝外轉移不常見，但隨著分期升高，肝外轉移可上升至37%，主要以肺、淋巴結、骨、腎上腺轉移常見。18F-FDG PET/CT對肝外轉移灶診斷的敏感度高達77%～100%[2]。雖然<1 cm的肺轉移結節(jié)對18F-FDG攝取不高，但參考動態(tài)CT一樣可以得到準確的結論。Refaat等[25]對100例等待肝移植和經(jīng)局部治療的HCC患者行含增強CT的18F-FDG PET/CT檢查，其中：(1)78例患者18F-FDG PET/CT陽性，77例真陽性，1例假陽性(后證實為肝內炎性病變)；病變位置13例為肝內腫瘤病變，55例肝內、肝外均有腫瘤病變，10例肝外轉移；(2)22例患者18F-FDG PET/CT陰性，16例真陰性，6例假陰性(隨訪證實有肝內腫瘤復發(fā))；(3)該研究中所有的肝外轉移灶，18F-FDG PET/CT均可準確發(fā)現(xiàn)。

3 將18F-FDG PET/CT納入HCC肝移植標準的可能性及意義

隨著18F-FDG PET/CT在HCC肝移植術前應用增多，逐步認識到其具有無創(chuàng)評估HCC病變生物學行為特征的價值，并探索將其納入肝移植標準的可能性和意義。

多個肝移植中心的回顧性研究[15,23-24,26]均顯示大致相同的結果：(1)符合Milan標準的HCC肝移植，5年生存率和無瘤生存率均較高。(2)在超出Milan標準中，術前18F-FDG PET/CT陰性組，5年生存率和無瘤生存率與符合Milan標準組相當；而術前18F-FDG PET/CT陽性組的5年生存率和無瘤生存率均較符合Milan標準組顯著降低。因此對超出Milan標準的HCC肝移植，選擇術前原發(fā)病變18F-FDG PET/CT陰性者，能獲得更好的遠期療效。Lee等[24]報告的280例術前行18F-FDG PET/CT的HCC活體肝移植患者，其中133例符合Milan標準，147例超出Milan標準；超出Milan標準中有67例(45.6%)18F-FDG PET/CT陽性，其共同特點是：伴有AFP顯著增高、多發(fā)腫瘤和MVI、大血管侵犯、漿膜侵犯；符合Milan標準、超出Milan標準兩組HCC肝移植5年總生存率分別為87.2%、64.6%，5年無瘤生存率分別為89.8%、56.7%，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；超出Milan標準患者中，18F-FDG PET/CT陽性的肝移植術后效果差于18F-FDG陰性，5年生存率分別為51.4%、74.6%，5年無瘤生存率分別為37.5%、73.3%；而符合Milan標準患者中，18F-FDG PET/CT陽性、陰性的5年無瘤生存率差異有統(tǒng)計學意義(76.3% vs 92.3%，P<0.05)，總生存率無顯著性差異。Lee等[24]認為，18F-FDG陽性、腫瘤總直徑>10 cm、MVI是預后不良的明顯指征；術前18F-FDG PET/CT檢查對預測進展期HCC活體肝移植遠期生存率具有重要價值。Hsu等[15]將147例HCC活體肝移植患者術前18F-FDG PET/CT結果與UCSF標準結合，將HCC肝移植患者分為低危組(符合UCSF標準，且18F-FDG PET/CT陰性)、中危組(超出UCSF標準，18F-FDG PET/CT陰性或18F-FDG PET/CT陽性但SUVmaxT/NT<2)和高危組(18F-FDG PET/CT陽性，且SUVmaxT/NT≥2)，3組5年無瘤生存率分別為85.5%、83.9%和29.6%。該研究者認為，18F-FDG PET/CT結果可以預測HCC活體肝移植術后腫瘤復發(fā)的風險。Takada等[26]2017年發(fā)表了涉及16個中心的多中心研究成果：共有182例HCC活體肝移植患者術前行18F-FDG PET/CT檢查，多變量分析顯示，超出Milan標準、AFP≥115 ng/ml、18F-FDG PET/CT陽性，是腫瘤復發(fā)獨立的危險因素；而在超出Milan標準、AFP<115 ng/ml且18F-FDG PET/CT陰性的亞組中(22例)，患者術后5年腫瘤復發(fā)率為19%，明顯低于超出Milan標準、AFP>115 ng/ml且18F-FDG PET/CT陽性亞組(27例)的復發(fā)率(53%)。Takada等[26]認為18F-FDG PET/CT結果可提供預測HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)風險的額外信息，超出Milan標準且18F-FDG PET/CT陰性、AFP低水平的肝移植結果可以與符合Milan標準患者一樣，獲得較好效果。Kornberg等[23]對術前行18F-FDG PET/CT檢查的116例HCC肝移植回顧性分析發(fā)現(xiàn)：(1)符合Milan標準HCC肝移植術后5年總生存率、無瘤生存率分別為81.7%、86.2%；超出Up-to-Seven標準5年總生存率、無瘤生存率分別為63.2%、55.1%。(2)18F-FDG PET/CT陰性組的5年總生存率、無瘤生存率分別為88.7%、93.3%，均顯著高于18F-FDG PET/CT陽性組(46.3%、38.1%)。(3)符合Up-to-Seven標準組中，18F-FDG PET/CT陰性患者的5年無瘤生存率顯著優(yōu)于陽性患者(94.9% vs 48.3%)；超出Milan標準/符合Up-to-Seven標準組中，18F-FDG PET/CT陰性亞組5年無瘤生存率為80%，而陽性亞組僅為44.4%；超出Up-to-Seven標準組中，18F-FDG陰性患者5年無瘤生存率亦顯著優(yōu)于陽性患者(87.1% vs 19%)。在該研究中還發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT陰性組HCC肝移植術后5年腫瘤復發(fā)率極低，僅為5.1%(3/59)，但是若18F-FDG PET/CT陽性，即使患者符合Up-to-Seven標準，腫瘤復發(fā)率仍高達50%(13/26)。Kornberg等[23]還將18F-FDG PET/CT結果納入HCC肝移植標準進行了初步探討：如果采用“Up-to-Seven+18F-FDG PET/CT陰性”的聯(lián)合標準，(1)原Up-to-Seven標準組中超過30%的患者會被排除肝移植，而這些患者中至少有半數(shù)在術后5年仍無瘤生存；(2)原Milan標準組的66例肝移植者中7例會因18F-FDG PET/CT陽性而被排除。因為Milan標準對HCC肝移植患者的篩選本身十分有效，將其中部分患者因18F-FDG PET/CT陽性排除等待肝移植名單是不明智的。

從上述研究中，可以發(fā)現(xiàn)：(1)Milan標準對HCC肝移植候選者篩選效果已經(jīng)較好，進一步的腫瘤生物學行為特征評價對超出Milan標準患者才是必須的；(2)將18F-FDG PET/CT結果納入HCC肝移植標準中，有望統(tǒng)一“擴大Milan版標準”；(3)對于超出Milan標準、18F-FDG PET/CT陰性的HCC患者可從肝移植中獲得更大的益處。

4 結語

盡管18F-FDG PET/CT在術前預測HCC肝移植術后遠期療效方面研究十分有限，且大部分為回顧性資料總結，但現(xiàn)有資料亦可以得出如下一些結論。(1)18F-FDG在HCC原發(fā)灶的不同攝取濃聚水平，指向腫瘤不同的生物學行為特征：HCC病變18F-FDG攝取越高，其侵襲性越強，肝移植術后腫瘤復發(fā)的幾率越大，預后較差；而18F-FDG攝取較低的HCC病變，其生物學行為特征上相對“良好”，肝移植術后復發(fā)率較低，能獲得較高的無瘤生存率和總生存率。(2)18F-FDG PET/CT對HCC肝外轉移灶，包括淋巴結轉移和遠處臟器轉移，均可敏感而準確地定位、定性診斷；即使HCC原發(fā)灶18F-FDG PET/CT陰性，也因轉移灶本身的侵襲性升級，葡萄糖代謝水平升高，表現(xiàn)為18F-FDG PET/CT陽性。(3)將18F-FDG PET/CT納入HCC肝移植標準是一種趨勢，也有望將眾多的“擴大Milan版標準”達成統(tǒng)一。筆者建議新的肝移植標準可定義為：原則上遵循Milan標準；對超出Milan標準者，滿足HCC病變18F-FDG PET/CT陰性，且排除大血管侵犯和肝外轉移。