張鵬 蔣忠勝

柳州市人民醫(yī)院感染病科，廣西柳州市 545006

【提要】 結(jié)核病和慢性乙型肝炎在我國(guó)均有較高的發(fā)病率，結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者數(shù)量較多，由于抗結(jié)核藥物均有一定程度的肝毒性，患者抗結(jié)核治療后的藥物性肝損害發(fā)生率較高，部分患者甚至出現(xiàn)肝衰竭。如何預(yù)防結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者因治療結(jié)核而發(fā)生的進(jìn)一步肝損害的發(fā)生，目前尚無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。本文就結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者藥物性肝損害的預(yù)防和治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨為臨床防治肝損害提供參考。

近年來(lái)，結(jié)核病在全球的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，由于抗結(jié)核藥物多具有一定的肝毒性，抗結(jié)核治療導(dǎo)致的肝損害愈發(fā)常見。目前我國(guó)乙型肝炎病毒(HBV)感染率較高，而結(jié)核病患者常合并慢性乙型肝炎，患者抗結(jié)核治療時(shí)極容易出現(xiàn)肝功能損害，甚至肝衰竭[1]。因此，明確結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者肝損害的危險(xiǎn)因素并加以必要的處置，對(duì)于預(yù)防藥物性肝損害發(fā)生、控制慢性乙型肝炎的進(jìn)展極為重要。為此，本文就結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者藥物性肝損害的預(yù)防和治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 結(jié)核、慢性乙型肝炎與藥物性肝損害

目前國(guó)際上將急性藥物性肝損害分為5級(jí)，我國(guó)根據(jù)《藥物性肝損傷指南》[2]及《肝衰竭指南》進(jìn)行如下分級(jí)：0級(jí)為患者使用暴露藥物后，無(wú)明顯的肝毒性反應(yīng)；1級(jí)為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或堿性磷酸酶升高，但總膽紅素低于2.5倍檢測(cè)上限，可伴有輕微的乏力、軟困、食欲改變等癥狀；2級(jí)為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，且總膽紅素大于2.5倍檢測(cè)上限，患者自覺癥狀加重；3級(jí)為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高或合并堿性磷酸酶升高，同時(shí)總膽紅素大于5倍檢測(cè)上限，患者癥狀進(jìn)一步加重，需住院治療；4級(jí)為總膽紅素大于10倍檢測(cè)上限以上，或每天增長(zhǎng)17.1 μmol/L，凝血酶原活動(dòng)度小于40%，提示出現(xiàn)肝衰竭，同時(shí)可合并肝性腦病、肝腎綜合征、腹水等；5級(jí)為因藥物性肝損害導(dǎo)致急性肝衰竭死亡，或需行肝移植治療。

慢性乙型肝炎是我國(guó)的常見病和多發(fā)病，目前許多研究結(jié)果顯示，結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者因抗結(jié)核治療導(dǎo)致肝功能損害的發(fā)生率為30%～70%，明顯高于乙肝表面抗原陰性的結(jié)核病患者[3]。慢性乙型肝炎患者細(xì)胞免疫功能均有不同程度的降低，其肝臟清除能力下降，所以更易發(fā)生藥物性肝損害；年齡大于50歲、總膽紅素大于20 mg/dL、肝硬化是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-7]。目前認(rèn)為，結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝損害是由于在抗結(jié)核治療的過(guò)程中會(huì)引起患者免疫功能的變化，進(jìn)而導(dǎo)致患者機(jī)體對(duì)HBV的免疫激活，最終引起肝功能損害，甚至誘發(fā)肝衰竭[8]。而Kim等[9]報(bào)道，結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者抗結(jié)核治療后，一過(guò)性肝功能異常發(fā)生率較高。

抗結(jié)核治療常需聯(lián)合使用多種藥物，且療程較長(zhǎng)，導(dǎo)致的藥物性肝損害的發(fā)生率較高。在歐美等國(guó)家，患者抗結(jié)核治療后發(fā)生藥物性肝炎首先要考慮異煙肼，由其引起的可能性較大；但在我國(guó)，首先要考慮的是吡嗪酰胺與利福平。程亮等[10]對(duì)抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，除HBV感染外，含有吡嗪酰胺的抗結(jié)核方案及營(yíng)養(yǎng)不良也是抗結(jié)核治療患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素；治療后肝功能恢復(fù)正常的患者，如再次使用吡嗪酰胺進(jìn)行抗結(jié)核治療，可能會(huì)再次發(fā)生藥物性肝損害。

2 結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者肝損害的預(yù)防與治療

2.1 常規(guī)護(hù)肝治療 對(duì)合并慢性乙型肝炎的結(jié)核病患者，抗結(jié)核治療后進(jìn)行常規(guī)護(hù)肝治療，這是防治肝損害的方法之一。許光輝等[11]報(bào)道，慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者發(fā)生藥物性肝損害后，進(jìn)行護(hù)肝治療可有效控制病情；認(rèn)為合并慢性乙型肝炎的患者在使用標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行抗結(jié)核的同時(shí)需密切監(jiān)測(cè)肝功能，但在抗結(jié)核治療的同時(shí)是否應(yīng)預(yù)防性進(jìn)行護(hù)肝治療目前仍存在爭(zhēng)議。覃紅娟等[12]報(bào)道，預(yù)防性使用N-乙酰半胱氨酸可減少抗結(jié)核藥物所致的肝損害，但其有效性有待進(jìn)一步研究。張海英等[13]報(bào)道，結(jié)核合并乙肝表面抗原陽(yáng)性的患者在抗結(jié)核治療的同時(shí)使用預(yù)防性護(hù)肝藥物可以降低藥物性肝損害的發(fā)生率，且患者不會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。但一些研究結(jié)果顯示，目前尚無(wú)確切證據(jù)表明患者在抗結(jié)核治療的同時(shí)預(yù)防性使用保肝藥物可以降低其藥物性肝損害的發(fā)生率[14]。目前指南也不推薦常規(guī)性、預(yù)防性應(yīng)用護(hù)肝藥物來(lái)減少抗結(jié)核治療患者藥物性肝損害的發(fā)生，認(rèn)為僅應(yīng)對(duì)有高危因素的患者進(jìn)行預(yù)防性護(hù)肝治療?；颊咴诳菇Y(jié)核治療期間，特別是治療的前3個(gè)月，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能，早期發(fā)現(xiàn)肝損害，及時(shí)給予護(hù)肝等治療[3，15]。目前的指南[2]建議，如患者出現(xiàn)肝損害需進(jìn)行護(hù)肝治療時(shí)，不推薦同時(shí)聯(lián)合使用2種以上的保肝抗炎藥物。

2.2 抗病毒治療 對(duì)慢性乙型肝炎患者，目前臨床上除了給予常規(guī)護(hù)肝、降酶、退黃等治療外，最重要的是進(jìn)行抗病毒治療。但對(duì)于肝功能正常的慢性乙型肝炎患者，目前指南[16]建議患者定期復(fù)查肝功能，不建議進(jìn)行抗病毒治療；但對(duì)于合并肺結(jié)核的慢性乙型肝炎患者，尤其肝功能正常的患者，是否需要進(jìn)行抗病毒治療、如何選擇抗病毒治療時(shí)機(jī)等均沒有明確表述?？紤]到結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者容易發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損害，繼續(xù)探討是否需抗病毒治療，尤其是是否需進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，如何選擇抗病毒治療的時(shí)機(jī)等具有十分重要的臨床意義。

目前臨床上常使用的抗乙肝病毒藥物有干擾素和核苷類似物，干擾素由于其可能會(huì)導(dǎo)致肝功能損害，因此不宜給抗結(jié)核治療患者使用。自核苷類似物問(wèn)世以來(lái)，單純慢性乙型肝炎患者的治療取得了巨大的進(jìn)展，大部分患者治療后可以獲得病毒學(xué)應(yīng)答，甚至免疫學(xué)應(yīng)答、臨床治愈。目前臨床上可選用的核苷類似物有拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等，一般首選強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋、替諾福韋。

李熙[17]報(bào)道，對(duì)慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者而言，抗乙肝病毒治療對(duì)預(yù)防抗結(jié)核治療導(dǎo)致的肝功能損害比單純護(hù)肝治療更有效?；菔萚18]報(bào)道，在抗結(jié)核治療過(guò)程中，與未加用拉米夫定治療的患者比較，加用拉米夫定治療的患者的藥物性肝損害發(fā)生率降低8.26倍；洪友志等[19]報(bào)道，加用恩替卡韋治療也有預(yù)防肺結(jié)核合并乙型肝炎患者抗結(jié)核治療藥物性肝損害的作用。抗病毒藥物能抑制HBV復(fù)制，降低患者肝細(xì)胞HBV載量，改善肝細(xì)胞功能及肝臟病理分級(jí)，減少HBV的免疫激活，從而降低慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療肝損害的發(fā)生率。肖清華等[20]報(bào)道，患者在抗結(jié)核治療的同時(shí)加用恩替卡韋或阿德福韋進(jìn)行抗病毒治療，可降低HBV載量水平，但對(duì)預(yù)防抗結(jié)核藥物所致的肝功能損害作用有限。認(rèn)為可能與核苷類似物對(duì)抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的藥物性肝損害發(fā)生過(guò)程沒有阻斷作用、慢性HBV攜帶患者處于免疫耐受期、抗病毒治療效果相對(duì)有限有關(guān)。

目前，在大部分有關(guān)結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者使用抗病毒治療的研究中，入組患者在抗結(jié)核治療前已開始抗病毒治療，或已進(jìn)入乙肝免疫激活期，已達(dá)到指南推薦的抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)。有關(guān)結(jié)核合并慢性HBV攜帶患者如何進(jìn)行抗病毒治療、療程如何的相關(guān)的研究較少。《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[16]指出，對(duì)于HBsAg陽(yáng)性者，在開始進(jìn)行免疫抑制劑及藥物化學(xué)治療前1周或同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，可選用恩替卡韋、替諾福韋，但對(duì)結(jié)核病患者這一原則是否完全適用尚有待進(jìn)一步探討。

結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者抗結(jié)核治療后可能會(huì)導(dǎo)致其肝衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，對(duì)乙肝病毒載量大于20 000 IU/mL的患者，建議在抗結(jié)核治療前考慮首先進(jìn)行抗病毒治療[7]。但一些研究結(jié)果[21-22]顯示，HBV攜帶合并結(jié)核患者在抗結(jié)核治療的同時(shí)使用核苷類似物進(jìn)行抗乙肝病毒治療，可降低抗結(jié)核藥物所致肝損害的發(fā)生率，從而保證抗結(jié)核治療的效果。但現(xiàn)有的相關(guān)研究的樣本量均較小，上述結(jié)果的可靠性有待進(jìn)一步驗(yàn)證，預(yù)防性抗病毒治療的時(shí)機(jī)及必要性目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3 小 結(jié)

結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者抗結(jié)核治療后的藥物性肝損害發(fā)生率較高，應(yīng)提高警惕，及時(shí)采取必要的措施加以處置，預(yù)防藥物性肝損害發(fā)生，從而提高結(jié)核病治愈率，減輕患者負(fù)擔(dān)。