劉大可 王 潔 馮國杉 吳 婳 蔣宇飛 沈秋明 周 鵬 張 磊 張 云姜 玉 夏慶華 趙文穗△ 項永兵△

（1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所，癌基因及相關(guān)基因國家重點實驗室和流行病學(xué)研究室 上海 200032；2上海市長寧區(qū)疾病預(yù)防控制中心 上海 200051）

前列腺癌是世界上最常見的男性惡性腫瘤之一，2018 年全球發(fā)病例數(shù)占所有男性惡性腫瘤的13.5%，僅次于肺癌［1］。發(fā)達國家的發(fā)病率高于發(fā)展中國家，發(fā)病率最高的國家或地區(qū)是澳大利亞和新西蘭（86.4/10 萬）、北歐（85.7/10 萬）、西歐（75.8/10 萬）、北美洲（73.7/10 萬），最低的是南亞（5.0/10萬）、東南亞（12.7/10 萬）、北非（13.2/10 萬）和東亞（13.9/10 萬）［1］。過去我國前列腺的發(fā)病率遠低于歐美國家，但近年來呈加速上升趨勢。全國的數(shù)據(jù)顯示，1998 年的發(fā)病率為2.88/10 萬，2008 年則為6.73/10 萬，且城市的發(fā)病率（7.66/10 萬）高于農(nóng)村（2.56/10 萬）［2］。上海市的數(shù)據(jù)顯示，1998 年的發(fā)病率為5.8/10 萬［3］，2008 年則升至11.80/10 萬［4］。全面了解和分析前列腺癌的發(fā)病與死亡變化趨勢，是前列腺癌防控的基礎(chǔ)工作之一。

本文根據(jù)上海市長寧區(qū)1973—2013 年的腫瘤登記數(shù)據(jù)和死亡統(tǒng)計資料，分析該區(qū)男性居民的前列腺癌發(fā)病與死亡情況，以了解該地區(qū)前列腺癌的長期變化趨勢，為衛(wèi)生行政部門制定前列腺癌的防控措施提供參考信息。

資料和方法

病例資料前列腺癌的發(fā)病數(shù)據(jù)來自于上海市腫瘤登記處收集整理的1973—2013 年間的登記資料。上海市的腫瘤登記資料是一個以全人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記報告系統(tǒng)，包括惡性腫瘤新病例、腫瘤死亡病例和病例生存資料的收集，于1963 年開始由上海市腫瘤研究所的預(yù)防統(tǒng)計研究室（后更名為腫瘤流行病學(xué)研究室）負(fù)責(zé)全市腫瘤登記的日常工作（1966—1971 年間有中斷）。2002 年開始至今，腫瘤登記處轉(zhuǎn)移至上海市疾病預(yù)防控制中心［5］。上海市腫瘤登記處執(zhí)行的技術(shù)規(guī)范參照國際癌癥研究中心（IARC）和國際癌癥登記協(xié)會（IACR）定期發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)和指南，以及全國和上海市頒布的標(biāo)準(zhǔn)和指南等［6-7］。前列腺癌的死亡數(shù)據(jù)均由上海市疾病預(yù)防控制中心收集與整理。

人口資料由上海市長寧區(qū)公安局定期發(fā)布的人口數(shù)據(jù)，并根據(jù)1973、1979、1982、1985、1990、1992、1996、2000 和2010 年全國或上海市9 次人口普查獲得的性別和各年齡組的人口資料，用內(nèi)插法和外推法估算得出各年齡組數(shù)據(jù)。

統(tǒng)計學(xué)分析將診斷年份按5 年一組分成1973—1977、1978—1982、1983—1987、1988—1992、1993—1997、1998—2002、2003—2007、2008—2013（該組6 年）共8 個時期，分別計算出各時期的前列腺癌粗發(fā)病率和粗死亡率、基于2000 年中國人口年齡構(gòu)成的標(biāo)化率（ASR China）、基于2000 年Segi 世界人口年齡構(gòu)成的標(biāo)化率（ASR World），以及0～74 歲的累積發(fā)病率和累積死亡率（cumulative rate）。

用Joinpoint 軟件［8］對世標(biāo)率進行1973—2013 年發(fā)病率與死亡率的趨勢分析。本研究以5 年為一段時期的結(jié)點，計算年度變化百分比（annual percent change，APC）和平均年度變化百分比（average annual percent change，AAPC）。APC＞0 表示該時期呈上升趨勢，APC＜0 表示該時期呈下降趨勢，結(jié)點的變化是否有統(tǒng)計學(xué)意義采用95%漸近線排列檢驗［9］。

用年齡-時期-隊列（age-period-cohort）模型進一步分析年齡因素、診斷時期因素和出生隊列因素對發(fā)病率和死亡率的影響。采用美國國立癌癥研究所（NCI）提供的網(wǎng)頁分析工具［10］，分別計算了：（1）從30～84 歲（按5 年一組）各年齡別的發(fā)病率和死亡率，即縱向年齡曲線；（2）各年齡別發(fā)病率和死亡率的APC，即局部漂移值；（3）調(diào)整了年齡和出生隊列后的時期率比，即各診斷時期對發(fā)病和死亡的危險比，根據(jù)慣例以中間時期組（1988—1992 年）為參照組；（4）調(diào)整了年齡和診斷時期后的隊列率比，即出生隊列對發(fā)病和死亡的危險比，按慣例以中間隊列（1931—1935 年）為參照組。上述參數(shù)的假設(shè)檢驗采用Waldχ2檢驗。

結(jié)果

1973—2013 年長寧區(qū)前列腺癌的發(fā)病與死亡情況1973—1977 年長寧區(qū)前列腺癌的粗發(fā)病率為0.69/10 萬，世標(biāo)發(fā)病率為0.85/10 萬。之后持續(xù)上升（除1978—1982 年外），2008—2013 年粗發(fā)病率升至40.06/10 萬，世標(biāo)發(fā)病率至19.00/10 萬；0～74歲的累積發(fā)病率也從0.16%升至1.82%（表1）。前列腺癌的粗死亡率從1973—1977 年的0.46/10 萬升至2008—2013 年的16.24/10 萬，而粗死亡/發(fā)病比則從66.7%降至40.5%；世標(biāo)死亡率從0.78/10 萬升至6.82/10 萬，世標(biāo)死亡/發(fā)病比從91.8% 降至35.9%；累積死亡率從0.07%升至0.31%（表2）。不同時期各年齡別的發(fā)病率和死亡率見表3 和表4。

表1 上海市長寧區(qū)1973—2013 年前列腺癌的發(fā)病趨勢Tab 1 Incidence trend of prostate cancer in the Changning District of Shanghai，1973-2013

表2 上海市長寧區(qū)1973—2013 年前列腺癌的死亡趨勢Tab 2 Mortality trend of prostate cancer in the Changning District of Shanghai，1973-2013

1973—2013 年長寧區(qū)前列腺癌的發(fā)病與死亡趨勢Joinpoint 趨勢分析結(jié)果顯示，前列腺癌的發(fā)病率與死亡率均呈上升趨勢。1973—2013 年前列腺癌發(fā)病率的年度變化百分比（APC）和年均變化百分比（AAPC）均為8.78%，變化趨勢有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。死亡率的AAPC 為4.64%，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；APC 在1973—1997 年為1.23%（P＞0.05），1998—2013 年為7.11%（P＜0.05，表5）。

表3 上海市長寧區(qū)1973—2013 年前列腺癌的年齡別發(fā)病率（1/105）Tab 3 Age-specific incidence of prostate cancer in Changning District of Shanghai，1973-2013（1/105）

表4 上海市長寧區(qū)1973—2013 年前列腺癌的年齡別死亡率（1/105）Tab 4 Age-specific mortality of prostate cancer in Changning District of Shanghai，1973-2013（1/105）

表5 上海市長寧區(qū)1973—2013 年前列腺癌發(fā)病和死亡趨勢的Joinpoint 分析Tab 5 Joinpoint analysis of incidence and mortality trends of prostate cancer in Changning District of Shanghai，1973-2013

前列腺癌發(fā)病和死亡的年齡-時期-隊列模型分析從年齡來看，前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險隨年齡增長持續(xù)增大（圖1A）。局部漂移值（即各年齡別的APC）在30～34 歲組為-2.76，50～54 歲組升至4.7，80～84 歲組的則升至11.8，經(jīng)Wald 檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，圖1B）。從診斷時期來看，以中間組1988—1992 年為參照組，發(fā)病危險比從1973—1977 年的1.1 升至2008—2013 年的5.9，其中在1978—1982 年有個小峰值（1.8，圖1C），從1988—1992 年開始呈持續(xù)上升趨勢。從出生隊列來看，以1931—1935 年的出生隊列為參照組，最早出生隊列的危險比為0.1，持續(xù)升至1941—1945 年出生隊列（1893—1897 年）的2.3，至1961—1965 年的出生隊列，發(fā)病危險比穩(wěn)定在2.1～2.3。經(jīng)Wald 檢驗，時期和隊列效應(yīng)均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01，圖1D）。

前列腺癌的死亡風(fēng)險也隨年齡持續(xù)上升（圖2A）。局部漂移值在30～34 歲組為-3.79，升至80～84 歲組的7.25，但經(jīng)Wald 檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，圖2B）。從診斷時期來看，在1973－2002年間，除1978—1982 年的死亡危險比有一個峰值（1.9）外，其他時期的死亡危險比基本穩(wěn)定在0.8～1.2；但自2003 年后死亡危險比開始迅速上升，至2008—2013 年達1.7，Wald 檢驗提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.016，圖2C）。從出生隊列來看，各組死亡危險比無顯著變化（P＞0.05，圖2D）。

圖1 前列腺癌發(fā)病率的年齡-時期-隊列模型分析Fig 1 Age-period-cohort analyses of the incidence of prostate cancer

討論

本研究匯總了上海市長寧區(qū)自1973 年開展腫瘤登記工作［5］以來41 年的前列腺癌發(fā)病和死亡數(shù)據(jù)，時間跨度長，結(jié)果對準(zhǔn)確了解列腺癌的發(fā)病率和死亡率的變化趨勢有較重要的價值。盡管20 世紀(jì)七八十年代前列腺癌的發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)都較少，但從整體趨勢上仍有助于全面了解和認(rèn)識該病的流行病學(xué)特征。此外，本研究資料僅為上海市長寧區(qū)的腫瘤登記數(shù)據(jù)，可能不能反映上海市的全貌，是本次研究的局限性之一。

上海市長寧區(qū)前列腺癌的發(fā)病率趨勢基本為持續(xù)上升，尤其自20 世紀(jì)90 年代末以后上升幅度越來越大。與全國腫瘤登記中心41 個地區(qū)前列腺癌登記資料的比較顯示，全國1998—2008 年前列腺癌的發(fā)病率也呈明顯上升趨勢［2］。1998 年全國前列腺癌粗發(fā)病率為3.52/10 萬，2008 年升至11.00/10萬，世標(biāo)發(fā)病率從2.88/10 萬升至6.73/10 萬，上升幅度分別為212.5%和133.7%；同時期上海市的粗發(fā)病率從9.3/10 萬升至29.02/10 萬［3-4］，世標(biāo)率從5.8/10 萬升至11.80/10 萬［3-4］，上升幅度分別為212.04%和103.45%；而同時期長寧區(qū)的粗發(fā)病率和世標(biāo)發(fā)病率上升幅度分別為267.5%和161.0%?？梢娫?998—2008 年期間，上海市前列腺癌發(fā)病率的上升幅度略小于全國水平，而長寧區(qū)的上升幅度則高于全國水平。

圖2 前列腺癌死亡率的年齡-時期-隊列模型分析Fig 2 Age-period-cohort analyses of the mortality of prostate cancer

本研究顯示長寧區(qū)前列腺癌的死亡率也呈上升趨勢（1983—1987 年有一個小的峰值，可能與1978—1982 年發(fā)病率的小峰值有關(guān)），但上升幅度要小于發(fā)病率，死亡/發(fā)病比下降。這可能與早期病例的發(fā)現(xiàn)增加、多數(shù)早期病例的預(yù)后良好以及治療手段的進步有關(guān)。國際上也有類似報導(dǎo)，一項研究（資料截至2012 年）顯示，近十年來大多數(shù)國家前列腺癌的發(fā)病率在上升、死亡率在下降，世界各國前列腺癌的發(fā)病率差異很大，但死亡率的差異卻在縮小［11］。

從發(fā)病年齡來看，長寧區(qū)男性前列腺癌發(fā)病率隨著年齡的增加而上升。韓蘇軍等［2］的報道顯示50歲以上前列腺癌發(fā)病率隨年齡的增加而進一步迅速升高。本研究中，各年齡別發(fā)病率的APC 也持續(xù)上升（P＜0.05）。可見年齡因素與前列腺癌的發(fā)病密切相關(guān)，因此建議男性自50～54 歲起，應(yīng)加強對前列腺的體檢監(jiān)測。本研究中，各年齡別死亡率數(shù)據(jù)以及死亡率的縱向年齡曲線顯示，前列腺癌的死亡率隨著年齡增長而升高，但死亡率的APC 經(jīng)檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這也與死亡率的上升幅度小于發(fā)病率上升幅度的結(jié)果一致。

從診斷時期效應(yīng)看，發(fā)病危險比的持續(xù)上升是從1988—1992 年開始的，至2008—2013 年上升到約5.9 倍。這體現(xiàn)了非致病因素（主要是診斷因素）對發(fā)病率的影響。前列腺癌是一種發(fā)展緩慢、病程長達10 年以上的疾病。早期前列腺癌多無明顯癥狀，或僅有類似良性前列腺增生的癥狀，如非專門檢查，不易被發(fā)現(xiàn)。20 世紀(jì)90 年代初以來，以前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）為基礎(chǔ)的篩檢日益廣泛地應(yīng)用于臨床，使前列腺癌的檢出率比未用PSA 之前提高了70%［12］。2000 年以前，我國的健康體檢未成規(guī)模，大多僅局限于入學(xué)、入職、出入境和婚檢等；2000 年后，隨著經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，許多個人和單位對健康體檢的需求日益強烈，各類體檢門診、體檢中心等迅速發(fā)展，體檢人數(shù)逐年快速增加［13］，大大增加了中早期前列腺癌的檢出率。與發(fā)病危險比對照，本研究中死亡危險比的顯著增加則晚了約10 年，這與前列腺癌的病程時間基本相符。

從出生隊列效應(yīng)來看，以1941—1945 年至1961—1965 年這20 年期間的出生隊列危險比為高，且該20 年出生隊列的危險比也較穩(wěn)定。與1941 年之前的出生隊列相比，應(yīng)該是危險因素的暴露情況有所不同，并且這些危險因素在1961—1965 年以后的出生隊列中較為穩(wěn)定。對前列腺癌危險因素的分析，至今尚無統(tǒng)一結(jié)論，目前主要集中在：年齡、地域、種族、遺傳因素、雄激素、代謝綜合征（高血壓、高血脂、糖尿?。┡c肥胖、炎癥與性傳播疾病、射精頻率、飲食等方面［14］。其中前5 項因素不會隨年代不同有大的改變；后4 項因素中，多數(shù)研究認(rèn)為代謝綜合征與肥胖［15-19］、炎癥與性傳播疾病［20］是前列腺癌的危險因素。因此我們建議，為預(yù)防前列腺癌，應(yīng)以減少上述因素的暴露為宜。射精頻率因素與前列腺癌的關(guān)系目前尚有爭議［21-22］；飲食因素被認(rèn)為與前列腺癌有關(guān)，但具體聯(lián)系尚不清楚，一般建議減少肉類、奶類、高脂類的攝入［23-26］，增加蔬菜、水果的攝入［14］。本研究中，各出生隊列的死亡危險比無統(tǒng)計學(xué)差異，這部分解釋了死亡率的上升幅度小于發(fā)病率的上升幅度，與國際上報導(dǎo)的多數(shù)地區(qū)前列腺癌發(fā)病率在上升、死亡率在下降的趨勢大體一致［11，26］。

綜上所述，本研究顯示上海市長寧區(qū)前列腺癌的發(fā)病率和死亡率均呈加速上升趨勢，發(fā)病率的上升幅度大于死亡率，兩者目前均未顯示有拐點跡象。在今后的一段時期，對前列腺癌的防治將是本區(qū)甚至上海市腫瘤防治工作的重要內(nèi)容之一。前列腺癌發(fā)病率的上升與年齡（老齡化）、診斷時期（早期診斷的增加）、出生隊列（危險因素暴露的改變）都有關(guān)，為控制其發(fā)病率的上升速度，主要的工作還是加強對前列腺癌危險因素研究，在切實弄清危險因素的基礎(chǔ)上減少其暴露，加強健康宣教。前列腺癌本身是預(yù)后相對較好的惡性腫瘤，現(xiàn)有的篩檢手段也已較為成熟和可靠，充分利用現(xiàn)有的適宜技術(shù)做好高危人群的篩檢工作，盡可能做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診治，有望進一步降低其疾病負(fù)擔(dān)。