馬小梅，和建偉，常飛霞，賈應(yīng)梅，王莉莉，高博，黃剛*

慢性腎臟病目前已成為影響全球約10%人口的主要全球公共衛(wèi)生問題，每年造成數(shù)百萬人死亡，并且數(shù)十萬人需要通過透析來維持生命[1]。因此，讓慢性腎病引起人們的足夠重視，并且做到早診斷，早治療，防止病情惡化，改善患者預(yù)后是非常必要的。

1 慢性腎病的病理學(xué)基礎(chǔ)

大量研究表明，腎間質(zhì)纖維化是多種腎臟疾病進(jìn)展到慢性腎病的共同途徑和病理基礎(chǔ)[2-3]，在腎間質(zhì)纖維化過程中，首先組織因受損啟動(dòng)了腎臟纖維化，而纖維化會(huì)導(dǎo)致腎小管萎縮，毛細(xì)血管進(jìn)行性減少，導(dǎo)致腎臟灌注減低[4-5]，導(dǎo)致血流減少和向腎臟實(shí)質(zhì)的腎小管上皮細(xì)胞的氧氣輸送減少，又可以進(jìn)一步促進(jìn)纖維化[6]。因此，毛細(xì)血管丟失不僅是纖維化腎的關(guān)鍵特征，而且是與纖維化相關(guān)的進(jìn)一步損傷的驅(qū)動(dòng)因素[7-8]。隨著腎單位的瘢痕形成，沉積的細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)增加[9]，從而增加腎臟的僵硬度。

有研究表明，在腎間質(zhì)纖維化形成的慢性進(jìn)展過程中，患者早期可以沒有明顯的臨床表現(xiàn)，甚至在腎小球纖維化時(shí)，腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)仍可維持?jǐn)?shù)年，直到腎小球間質(zhì)纖維化的發(fā)展，最終導(dǎo)致GFR下降[10]，因此在腎小球纖維化發(fā)展為嚴(yán)重的腎損傷之前，早期發(fā)現(xiàn)纖維化并定量評價(jià)纖維化程度在理論上可以早期評估患者病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，由于許多新的抗纖維化藥物正在開發(fā)中，這種早期的鑒定可能在患者發(fā)展為明顯的腎功能障礙之前，給予藥物干預(yù)，早期治療，有助于延緩腎纖維化的發(fā)生及發(fā)展[11]，改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

2 慢性腎病診斷金標(biāo)準(zhǔn)

腎活檢是目前用組織學(xué)技術(shù)對腎纖維化進(jìn)行特異性診斷和分期的金標(biāo)準(zhǔn)[12]，但因其具有創(chuàng)傷性，可重復(fù)性差，不適用于疾病進(jìn)展或治療反應(yīng)的長期監(jiān)測，盡管近年來這種檢查技術(shù)變得更加安全，但并發(fā)癥和局限性依然存在。首先，腎臟穿刺活檢有出血的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者還可能會(huì)產(chǎn)生動(dòng)靜脈瘺和腎周軟組織感染，甚至死亡[12-13]。其次，因?yàn)榛顧z樣本的直徑只有2 mm，即使是“滿意的”樣本也幾乎不包括髓質(zhì)，因此腎活檢分析也必然受到抽樣偏差的影響[14]。

考慮到這些安全性和取樣問題，患者往往不愿接受活檢，當(dāng)非侵入性檢測不能提供診斷時(shí)，臨床醫(yī)生往往得不到有助于臨床診療決策的關(guān)鍵信息。因此盡管活檢是目前評估腎纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但從臨床和研究的角度來看，它都是不完善的。很顯然，安全、準(zhǔn)確地評估全腎纖維化負(fù)擔(dān)的非侵入性新方法是必要的。

3 慢性腎病的MRI研究進(jìn)展

傳統(tǒng)的MRI通常無法實(shí)現(xiàn)組織纖維化成像，然而，結(jié)合對纖維化病理生理學(xué)的進(jìn)一步理解，有學(xué)者使用釓對比劑增強(qiáng)MRI行心肌纖維化成像取得諸多成效[15-16]，這也為MRI纖維化成像提供了可能性，然而，由于釓對比劑對腎功能障礙患者的風(fēng)險(xiǎn)，這些技術(shù)不能適用于腎臟[17]。值得注意的是，隨著磁共振功能成像技術(shù)的進(jìn)展，其他無釓技術(shù)也已被開發(fā)出來，例如擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling，ASL)、磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)、血氧水平依賴性磁共振成像(blood oxygenation level-dependent MRI，BOLD-MRI)以及磁化轉(zhuǎn)移成像等，有望改善無創(chuàng)地檢測腎臟內(nèi)結(jié)構(gòu)、功能和分子變化的能力。有幾篇文章評論了這些無創(chuàng)MRI技術(shù)在腎臟中的應(yīng)用[18-20]，包括Ebrahimi等[21]對腎臟功能MRI的精彩綜述，認(rèn)識(shí)到微血管損傷和腎硬化對腎臟纖維化的重要性。

3.1 擴(kuò)散加權(quán)成像

DWI是一種能夠無創(chuàng)地探測到組織中自由水分子布朗運(yùn)動(dòng)的磁共振成像技術(shù)，通常用ADC來描述水分子的凈移動(dòng)。腎間質(zhì)纖維化的病理表現(xiàn)包括腎小管周圍微血管減少、細(xì)胞外間質(zhì)中成纖維細(xì)胞的增殖以及基質(zhì)沉淀，這些改變均有可能導(dǎo)致組織中水分子的擴(kuò)散受限，從而減低ADC值。

在動(dòng)物模型和人類中的大量研究表明，與健康腎臟相比，患病腎臟的ADC值顯著降低[22]。目前的證據(jù)表明DWI對腎間質(zhì)變化特別敏感，例如腎纖維化、細(xì)胞(炎性或腫瘤性)浸潤和水腫[23]，腎纖維化核心活檢標(biāo)本的纖維化百分率與ADC顯著相關(guān)[24]。近年來大量的研究顯示，CKD患者腎臟的ADC值與其腎纖維化量呈負(fù)相關(guān)[25]，并且隨著慢性腎病患者腎功能的降低，腎臟的ADC值也明顯下降[26-27]。

使用體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型對擴(kuò)散信號(hào)進(jìn)行高級(jí)建模，分別估計(jì)擴(kuò)散(ADC擴(kuò)散)和灌注(ADC灌注)對總ADC值的貢獻(xiàn)[28-29]，這種能力可能會(huì)極大地提高對擴(kuò)散機(jī)制的理解。Feng等[30]和Deng等[31]利用IVIM-DWI評估2型糖尿病患者的早期腎功能變化，發(fā)現(xiàn)IVIM參數(shù)值在檢測早期腎臟變化中比白蛋白/肌酐比值更敏感。Mao等[29，32]用IVIM-DWI對于腎臟功能和CKD病理學(xué)的無創(chuàng)評估可能是可行的，尤其是在早期發(fā)現(xiàn)腎功能不全時(shí)。

DWI的另一個(gè)延伸序列稱為擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，使用各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)來測量沿不同軸線的水的流動(dòng)性。因此，理論上使用擴(kuò)散張量成像有利于捕捉到水在特定方向運(yùn)動(dòng)的有序結(jié)構(gòu)的破壞，例如大腦中的軸突或腎臟中的小管?；谶@種功能，DWI已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)成像，特別是缺血性腦損傷的早期檢測和腫瘤成像[33-34]。有關(guān)腎臟的研究顯示，由于腎小管結(jié)構(gòu)的存在，使得腎髓質(zhì)內(nèi)各向異性程度比腎皮質(zhì)更高；使用DTI，無論GFR是否降低，CKD患者腎皮質(zhì)及髓質(zhì)的FA值明顯低于健康對照組，對腎小球病變及腎小管損傷行進(jìn)量化評分顯示，F(xiàn)A與損傷評分呈負(fù)相關(guān)[24，35]。

總之，DWI可能是所有類型CKD的首選成像技術(shù)，甚至在腎功能衰退之前，用于評估組織纖維化程度、預(yù)測功能演變和跟蹤治療過程中出現(xiàn)的微結(jié)構(gòu)變化，這可以減少診斷和隨訪的腎活檢的數(shù)量[25]。為了提高DWI的特異性，將其與其他有前途的MRI (多參數(shù)MRI)相結(jié)合進(jìn)行腎組織表征和隨訪，將有助于對正常和病變腎臟進(jìn)行完整的形態(tài)學(xué)和功能評估。

3.2 腎臟血氧水平依賴MRI

考慮到腎實(shí)質(zhì)缺氧會(huì)引起一系列復(fù)雜的細(xì)胞因子和其他因素的激活，最終引起腎小管間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性受損。利用這一現(xiàn)象，Ogawa等[36]用一種對血氧變化敏感的技術(shù)BOLD-MRI對腎臟進(jìn)行成像，獲取圖像用來估計(jì)組織的含氧量，目前，BOLD-MRI已被廣泛驗(yàn)證為腦氧合的一種測量方法[37]。Prasad等[38]首先在腎臟中進(jìn)行了BOLD-MRI測試，結(jié)果顯示髓質(zhì)的T2*信號(hào)低于皮質(zhì)，這與髓質(zhì)在近缺氧條件下工作的事實(shí)相符。另有研究[39]顯示糖尿病患者的腎皮質(zhì)及髓質(zhì)R2*信號(hào)均明顯高于正常對照組。髓質(zhì)R2*信號(hào)與腎小球?yàn)V過率呈正相關(guān)，皮質(zhì)R2*信號(hào)強(qiáng)度與eGFR呈負(fù)相關(guān)。髓質(zhì)與皮質(zhì)R2*值之比在糖尿病早期升高，隨著糖尿病腎病的加重而降低。Feng等[40]的研究表明髓質(zhì)R2*值可能是一種新的更敏感的糖尿病腎病早期預(yù)測指標(biāo)。同時(shí)，BOLD-MRI檢測到單純糖尿病期髓質(zhì)缺氧，DTI未檢測到此期髓質(zhì)定向擴(kuò)散的變化，基于上述假設(shè)，筆者推測BOLD成像對早期腎功能改變的評估可能比DTI更敏感。

3.3 動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像

ASL通過磁標(biāo)記動(dòng)脈血液來測量組織灌注。由于腎臟較高的生理灌注，原則上腎臟是可以用磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)進(jìn)行灌注成像的理想臟器。ASL在動(dòng)物[41]和人類[42]中的應(yīng)用表明，與金標(biāo)準(zhǔn)的測量相比，該技術(shù)提供了合理的、可重復(fù)的腎皮質(zhì)微血管血流估計(jì)。廣泛的研究表明，ASL對動(dòng)脈狹窄或腎臟疾病的再循環(huán)是敏感的[43]。在CKD病人中，ASL顯示的微血管流速隨著eGFR不同程度減低而減低[44-45]?？紤]到腎纖維化與毛細(xì)血管損失和微血管灌注受損有關(guān)，CKD中可見的ASL反映的血流減少可能是衡量全腎纖維化負(fù)擔(dān)的替代指標(biāo)，也可能預(yù)測進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)糖尿病腎病的研究顯示[46]，ASL血流量的MRI可以無創(chuàng)測量腎皮質(zhì)組織灌注的減少，且隨著病程的進(jìn)展，組織灌注減少。

雖然腎臟ASL是一種具有腎間質(zhì)纖維化的潛能，還有一些局限性需要解決。首先，測量結(jié)果受到低信噪比和相應(yīng)的低分辨率的困擾，這限制了對皮質(zhì)和髓質(zhì)進(jìn)行分別評估的能力，尤其是對皮質(zhì)變薄的慢性損傷的腎臟。其次，ASL測量腎髓質(zhì)灌注是困難的，因?yàn)樗栀|(zhì)只接收總腎血流的10%，使得ASL信號(hào)通常比大腦皮層弱，那么要進(jìn)行多次采集來改善信號(hào)測量，但這會(huì)延長掃描時(shí)間，使ASL對呼吸運(yùn)動(dòng)偽影更敏感。Nery等[47]應(yīng)用背景抑制3D梯度自旋回波序列(a single-shot background-suppressed 3D gradient and spin-echo，3D-GRASE)可明顯改善ASL的運(yùn)動(dòng)偽影，使其可應(yīng)用于患有重度腎病的兒童。

3.4 磁共振彈性成像

腎纖維化的另外一個(gè)重要特征經(jīng)常被忽視，那就是腎臟硬度的增加。器官硬化是由柔軟的腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞被剛性纖維基質(zhì)所替代[48]，并通過這些基質(zhì)膠原纖維的交聯(lián)進(jìn)一步增強(qiáng)；這種器官硬化可以通過MRE來捕捉，得到組織剛度和感興趣區(qū)域彈性可視化的定量值[40]。Rouvière等[50]首次顯示了MRE在健康成年人中的可行性和可重復(fù)性。MRE已經(jīng)是一種成熟的肝纖維化成像技術(shù)，已被證明可以準(zhǔn)確反映活檢來源的肝纖維化測量結(jié)果[51]，MRE用于腎臟的可行性已在國內(nèi)外多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，MRE被用于檢測豬慢性腎動(dòng)脈狹窄引起的髓質(zhì)纖維化，研究結(jié)果表明隨著腎組織纖維化的增加，MRE測得髓質(zhì)剛度值也明顯增加[52]。然而Brown等[46]對CKD患者腎臟MRE的一項(xiàng)研究顯示MRE的剛度會(huì)隨著CKD的惡化而降低，這很可能與較低的血液流速引起的組織膨大有關(guān)。

雖然這些初步研究結(jié)果令人鼓舞，但仍存在一些問題，與相對同質(zhì)的肝臟不同，腎臟在結(jié)構(gòu)上非常不均勻，因此，從活檢取樣點(diǎn)測量的硬度指標(biāo)是否與活檢獲得的纖維化評分有更好的相關(guān)性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.5 其他成像方法

過度的組織瘢痕形成或纖維化是導(dǎo)致終末期腎臟疾病的關(guān)鍵因素，磁化轉(zhuǎn)移成像(magnetization transfer-MRI，MTMRI)利用附著在基質(zhì)蛋白等大分子上的水質(zhì)子(與自由水分子的質(zhì)子相比)的不同磁性能，提供有關(guān)組織大分子組成的間接信息。Jiang等[20]應(yīng)用該技術(shù)對進(jìn)行的腎動(dòng)脈狹窄手術(shù)的小鼠在基線及術(shù)后不同時(shí)段進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，腎動(dòng)脈狹窄的腎臟，磁化轉(zhuǎn)移率顯示從基線到術(shù)后6周逐漸增加(皮層和髓質(zhì)分別增加13.7%和21.3%)，同時(shí)還伴有腎臟容量、灌注、血流量和氧合的逐漸減少，并且患側(cè)腎臟的磁化傳遞比圖顯示與離體標(biāo)本測得的纖維化程度有良好的相關(guān)性；另外，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步改進(jìn)研究方案，在膠原體膜中選擇合適的MT參數(shù)，并將其應(yīng)用于體內(nèi)磁化轉(zhuǎn)移成像，研究結(jié)果證實(shí)了MTI在評估豬腎動(dòng)脈狹窄性腎臟纖維化中的作用，研究顯示無論腎皮層還是髓質(zhì)，在頻率為600 Hz和1000 Hz時(shí)的磁化轉(zhuǎn)移率均與天狼星紅染色法測定的腎間質(zhì)纖維化呈良好的相關(guān)性[53]。

T1 mapping、T2 mapping：前面筆者闡述的腎纖維化的成像方法主要集中在MRI功能成像模式上，即圖像要么揭示腎臟的微血管灌注、氧合情況，要么就是腎臟硬化的改變，而目前，基于MRI的技術(shù)也在發(fā)展中，以檢查纖維化組織的其他特性。有一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[54]，慢性腎病模型中腎纖維化程度與T1值呈良好的正相關(guān)性。

分子MRI也是檢測和評估器官病變的先進(jìn)MRI工具。最近的一項(xiàng)研究取得了顯著進(jìn)展。Sun等[43]使用彈性蛋白磁共振特異性顯像劑(elastin-specific magnetic resonance imaging agent，ESMA)進(jìn)行無創(chuàng)性分析腎纖維化，彈性蛋白在健康的小鼠、大鼠和人的腎臟中幾乎不表達(dá)，而在進(jìn)行性CKD的皮質(zhì)、髓質(zhì)和血管周圍區(qū)域中過表達(dá)；其次，在已經(jīng)建立的纖維化模型給予伊馬替尼進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療后ESMA分子成像獲得的信號(hào)強(qiáng)度顯著低于對照組小鼠，說明彈性蛋白成像可以對腎纖維化進(jìn)行重復(fù)和可重復(fù)的評估，從而準(zhǔn)確記錄抗纖維化治療的效果。

4 小結(jié)

間質(zhì)纖維化是慢性腎損傷的主要原因，目前主要靠腎活檢組織學(xué)來對其評價(jià)，功能磁共振成像克服了活檢分析的創(chuàng)傷性和取樣偏差限制，為腎纖維化評估的無創(chuàng)成像提供了廣泛的可能性。以上筆者已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了幾種基于MRI的技術(shù)，它們可以展示腎臟纖維化的兩個(gè)重要病理特征：毛細(xì)血管減少和腎硬化，但每種方法仍需要進(jìn)一步的發(fā)展和驗(yàn)證。到目前為止，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示MR結(jié)果與腎纖維化和腎功能有良好的相關(guān)性，尤其是DWI可在一定程度上反映腎間質(zhì)纖維化的程度，ASL及BOLD-MRI則與腎間質(zhì)氧分壓則有很好的相關(guān)性；但是這些研究成果都處于基礎(chǔ)階段，還不能適用于臨床，這需要繼續(xù)發(fā)展和改進(jìn)MRI腎臟成像方法來評估腎纖維化，早日將其轉(zhuǎn)化為臨床成果。

利益沖突：無。