張琦，宋富桂，呂哲昊，陳穎

乳腺癌是全球女性檢出率最高的癌癥，也是女性癌癥的第二大致死因素[1]。在現(xiàn)階段精準醫(yī)療環(huán)境下的臨床實踐中，乳腺癌患者治療效果的預測和預后的評估是必不可少的，而治療方案的選擇以及預后的評估主要依靠乳腺癌的分子分型。臨床工作中常用免疫組化的方法來確定分子分型，不僅有創(chuàng)且耗時較長。隨著醫(yī)學圖像數(shù)據(jù)分析技術的不斷進步，腫瘤學家和放射科醫(yī)生將關注點放到定量成像的臨床實用性上，由此衍生出了影像組學。影像組學通過高通量的計算從數(shù)字醫(yī)學圖像中提取無數(shù)的定量特征：包括腫瘤的大小、形狀、強度和紋理等。再通過對這些特征的量化分析和模型構(gòu)建，間接反應腫瘤的基因和生物學信息。因此，能否通過影像學方法對乳腺癌的分子分型早期定性成為近年來的研究熱點[2]。

乳腺癌的分子分型

2011年St.Gallen國際乳腺癌早期診治專家共識中提出了分子分型的概念，指出乳腺癌幾種亞型的不同從根本上是由基因表達序列不同決定的。但由于基因表達序列檢測可操作性差，因此將分子分型作為臨床病理分類的簡便估測替代方式[3]。

乳腺癌常用的生物學標志物有雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal grow factor receptor-2，HER-2)及Ki-67。根據(jù)標志物表達狀態(tài)的不同，將乳腺癌分成幾種不同的亞型，即：Luminal A型、Luminal B型(HER-2陰性型、HER-2陽性型)、HER-2過表達型、基底樣/三陰型及其他特殊類型乳腺癌[4]。因不同分子分型的乳腺癌預后差異有統(tǒng)計學意義，因此目前乳腺癌依靠分子分型進行的個體化治療已經(jīng)達成了廣泛的共識：激素受體陽性的患者通常需接受術前及術后的輔助內(nèi)分泌治療，大多數(shù)Luminal B型、HER-2過表達和三陰性的患者均需要化療，部分HER-2陽性患者還需加入曲妥珠單抗等靶向藥物治療。

影像組學原理與操作

影像組學是一種定量映射，即提取、分析和建模與預測目標相關的醫(yī)學圖像特征，如評估臨床治療終點和基因組特征等。影像組學分為五個階段：數(shù)據(jù)選擇，醫(yī)學成像，特征提取，探索性分析和建模。并使用影像組學質(zhì)量評分(radiomics quality score，RQS)來評估影像組學研究的質(zhì)量。

影像組學分析通常首先要選擇成像方式，體積興趣區(qū)(volume of interest，VOI)和預測目標。分析目標通常為整個原發(fā)腫瘤，并將可獲得的數(shù)據(jù)與治療結(jié)果(例如生存率)相關聯(lián)。此外，影像組學分析還可應用于轉(zhuǎn)移區(qū)域及正常組織中。VOI可手動或(半)自動進行分割，以確定哪些體素需要被分析。VOI特征值的提取主要取決于圖像預處理(如過濾或強度離散)和重建(如過濾后反向的投影或迭代重建)等[5]。再將多組高度相關的影像組學特征進行分類，并將其降維為單一原型特征。建模主要包括三個方面：特征選擇，建模方法和驗證。為了獲得整體模型，還可結(jié)合影像組學以外的特征(如生物學、遺傳學數(shù)據(jù)等)。采用多機器學習可提高模型的穩(wěn)定性和準確性。此外，驗證是也是影像組學模型建立不可或缺的一部分。Lambin等[6]提出影像組學質(zhì)量評分的概念以評估研究質(zhì)量，數(shù)值以絕對值和百分比形式報告，其中36個點是最大值，代表100%。大量證據(jù)表明，預測模型研究報告的質(zhì)量目前很差[7]。預測模型的所有方面均需要全面和清晰的信息報告，以最大限度地減少偏差，增強預測模型的有用性。

不同影像學檢查影像組學預測乳腺癌分子分型的應用

1.超聲

常規(guī)超聲因其可及性高、費用低等原因成為篩查及診斷乳腺疾病最常用的方法。超聲造影能實時顯示腫瘤內(nèi)部的微血管結(jié)構(gòu)，且具有較高的時間和空間分辨力，不僅能定性評估腫瘤內(nèi)部灌注，還可以對結(jié)果進行后處理分析，實現(xiàn)定量研究[8]。

Guo等[9]對215名乳腺浸潤性導管癌患者的超聲圖像分析，并提取出38個影像組學特征，結(jié)果表明，低級別的激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌患者圖像特征與形狀不規(guī)則、邊界不清、高或混合回聲及后方聲影相關；而高級別的三陰性乳腺癌患者圖像特征更趨近形狀規(guī)則、邊界清晰、低或混合回聲及后方回聲增強，其中興趣區(qū)回聲情況區(qū)分分子分型準確性最高。國內(nèi)也有文獻表明[10]，激素受體陽性組與陰性組在形態(tài)、邊緣毛刺成角、內(nèi)部回聲及后方回聲改變等二維特征方面差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。定量分析選出的特征，對激素受體表達具有較高符合率(67.7%)，曲線下面積(area under the curve，AUC)為73.2%。

2.數(shù)字乳腺攝影

乳腺鉬靶是目前篩查乳腺癌的主要方法，長期隨訪的隨機試驗結(jié)果證明，乳腺鉬靶作為篩查手段可以降低乳腺癌死亡率。Ma等[11]的影像組學研究，通過手動分割提取并分析了331名浸潤性乳腺癌患者的數(shù)字乳腺攝影圖像，并從中提取了包括形態(tài)、灰度和紋理等39項特征，發(fā)現(xiàn)其中4個特征(即圓度、凹度、灰度均值和相關性)對區(qū)分分子分型差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。且結(jié)合分析頭尾位(CC)和內(nèi)外斜位(MLO)的準確性高于單一位置。三陰性對比非三陰性乳腺癌的AUC和符合率分別為0.865和79.6%，HER2過表達對比HER2低表達的AUC和符合率分別為0.784和74.8%，管腔型對比非管腔型的AUC和符合率分別為0.752和78.8%。Zhang等[12]也發(fā)現(xiàn)，對比三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌數(shù)據(jù)集，4種影像組學特征(圓度、凹度、平均灰度和偏度)差異有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。三陰性乳腺癌圓度更大、凹度更小、密度或灰度平均值較高，偏斜率較低，圓度和凹度的AUC均大于0.70。

3.磁共振成像

磁共振成像(MRI)因其多參數(shù)的特點在乳腺癌診斷中具有一定優(yōu)勢，動態(tài)對比增強MRI(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)能提供有關腫瘤灌注、血管的形態(tài)學和部分功能信息，具有良好的特異度和敏感度。具有不同功能MRI多參數(shù)成像可將癌癥發(fā)展進程的功能變化可視化、量化，并提供有關癌癥標志的特定信息[13]。

Li等[14]使用定量影像組學證明，基于計算機提取的MRI圖像的腫瘤表型可以預測浸潤性乳腺癌的分子分型。該研究將91名活檢證實的浸潤性乳腺癌納入定量影像組學分析，并對84例患者，進行分子亞型分類。計算機提取的定量影像分析包括：三維病變分割，表型提取以及一站式交叉驗證(逐步特征選擇和線性判別分析)，并使用受試者操作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線進行分析評估。在區(qū)分ER+與ER-，PR+與PR-，HER2+與HER2-，三陰性和非三陰性病變中，AUC分別為0.89、0.69、0.65和0.67。說明腫瘤表型與受體狀態(tài)之間有相關性。研究還發(fā)現(xiàn)侵襲性越大，腫塊直徑越大，其對比度增強的異質(zhì)性也會更大。即使在限制腫瘤大小之后，在每個組別中也有顯著差異(≤2cm，P=0.04；2～5cm，P=0.02)。Kendall檢驗表明，MRI的影像組學表型增強紋理(熵)與分子亞型也呈正相關(P=0.006)。Guo等[15]對91例浸潤性乳腺癌患者的DCE-MRI圖像進行分析，從中提取了38個影像組學特征和14個基因組學特征，結(jié)果顯示基因組學特征在預測ER和PR狀態(tài)方面優(yōu)于影像組學，交叉驗證平均AUC分別為0.916和0.750；影像組學在預測病理分期中更具優(yōu)勢，平均AUC為0.87。Fan等[16]回顧性分析了60例行DCE-MRI檢查的乳腺癌患者，并根據(jù)影像組學特征建立了乳腺癌分子亞型的預測模型，結(jié)果顯示Luminal A型患者的AUC為0.905，敏感度為87.5%，特異度為92.9%；Luminal B型患者的AUC為0.835，敏感度為 59.3%，特異度為 10.0%；HER2+患者的AUC值為0.947，敏感度和特異度均為 8.9%；基底樣型患者的AUC值為0.802，敏感度為8.9%，特異度為63.0%。DCE-MRI的影像組學特征對預測浸潤性乳腺癌分子分型具有較好的診斷效能。

4.其他影像學檢查

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南已將胸部增強CT列入乳腺癌患者術前常規(guī)檢查之一。一項納入481例腫塊型浸潤性乳腺癌患者回顧性研究顯示[17]，篩選出的5個影像組學特征構(gòu)成的影像組學標簽可將三陰性乳腺癌患者與非三陰性患者進行分層(P<0.0001)。體現(xiàn)了術前常規(guī)胸部增強CT掃描在輔助臨床分期之外的附加價值，為臨床治療決策提供參考。由于18F-FDG攝取分布與血管生成、灌注、腫瘤侵襲性、壞死和缺氧等潛在特征有關，因此臨床上常應用18F-FDG-PET/CT進行乳腺癌的術前分級分期評估。也有研究表明[18]，特定的紋理學特征(certain texture features，TFs)可以預測腫瘤的代謝異質(zhì)性，而這種代謝異質(zhì)性可作為預測腫瘤預后和患者生存率的生物學標記。Ha等[19]研究顯示，代謝影像組學模式在局部浸潤性乳腺癌的Ki-67表達、新輔助化療反應和復發(fā)風險方面具有獨特的特征，使利用18F-FDG PET/CT的影像組學對乳腺癌進行個性化管理成為可能。Soussan等[20]發(fā)現(xiàn)，SUVmax和單一的影像組學特征(即高灰度水平)與三陰性乳腺癌獨立相關：表明除SUVmax之外，單一影像組學特征對于評估浸潤性乳腺癌侵襲性也具有潛在價值。Lidija等[21]將43名確診為乳腺癌的PET/CT圖像進行分析，并將標準參數(shù)(SUVmax、代謝體積(MTV)、病灶糖酵解總量(TLG))和圖像特點(直方圖、形狀、大小等)納入評估范圍，也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果：兩個直方圖的特征(中間值和能量值)與分子亞型也存在獨立相關性，但PVC-SUV和TLG均與分子亞型無關。表明除乳腺常規(guī)檢查手段外，其他影像學檢查對于乳腺癌的生物學特征的分析也具有很好的補充作用。

小結(jié)與展望

乳腺影像組學不僅在對乳腺癌分子分型的預測中具有較好的診斷效能，對乳腺腫塊良惡性的鑒別診斷、新輔助化療反應評估、預后因素分析、復發(fā)風險預測等方面也有較好的前景，推動了個體化和精準化治療的發(fā)展。但同時影像組學仍處于發(fā)展初期階段，其臨床應用還面臨諸多挑戰(zhàn)，整合先進成像技術與轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等組學技術仍有待研究和開發(fā)[22-23]。