馬慶陽，周捷，張瑜

綿陽市中心醫(yī)院藥劑科，四川綿陽621000

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN）是糖尿病微血管血管并發(fā)癥之一，目前已成為終末期腎臟病的第2 位原因。DN 病理表現(xiàn)為腎小球肥大，腎小球基底膜厚度及細(xì)胞外基質(zhì)積累[1]。其起病比較隱匿性，在進(jìn)入大量蛋白尿期后，輕則出現(xiàn)泡沫尿和水腫等癥狀，重則引發(fā)腎功能不全和高血壓并發(fā)癥，甚者造成腎衰竭，嚴(yán)重威脅患者生活和生存質(zhì)量。對糖尿病患者而言，血糖的嚴(yán)格控制是減少DN發(fā)生的關(guān)鍵[2]。臨床上根據(jù)患者病情可采用不同的降糖藥物，對預(yù)防和延遲DN 的發(fā)生和發(fā)展起到關(guān)鍵作用，對提高生活質(zhì)量及生存質(zhì)量有重要的意義。與其他原發(fā)性腎臟病相比，DN 的治療難度更大，因此DN 存在更高的致死和致殘率[3]。目前，對于DN 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，國內(nèi)外研究[4-5]多認(rèn)為由遺傳、腎臟血流動力學(xué)異常、高血壓和血糖升高導(dǎo)致的代謝功能紊亂以及血管活性物質(zhì)異常等多種影響因素共同參與所導(dǎo)致。因此，對糖尿病腎病應(yīng)早發(fā)現(xiàn)和早治療，才能降低風(fēng)險。目前，由于血尿素氮和肌酐對檢測早期DN 的敏感度不高，確診率較低，誤診及漏診率較高，往往耽誤患者的最佳治療時機(jī)[6]。本研究主要探討不同降糖藥物治療老年DN 的研究進(jìn)展，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

1 二甲雙胍

二甲雙胍作為治療2 型糖尿病的藥物的常規(guī)藥物，其通過肝臟內(nèi)葡萄糖的輸出和生產(chǎn)進(jìn)行抑制，增加體內(nèi)組織對葡萄糖的利用率及運轉(zhuǎn)能力，葡萄糖無氧酵解能力提高，抑制糖原異生的效果，增加胰島素敏感性[7]。另外，二甲雙胍還改善島素抵抗，達(dá)到降糖作用[8]。楊明明等[9]選取120 例早期2 型老年DN 患者為研究對象，對照組60 例患者采用胰島素治療方案，觀察組60 例患者在與對照組相同治療的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍治療，對2 組患者干預(yù)前后的血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素水平、血肌酐、尿白蛋白與肌酐比值進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，120 例患者的血糖、糖化血紅蛋白和空腹胰島素水平都顯著下降，但2 組上述指標(biāo)之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；治療后，在血肌酐、尿白蛋白與肌酐比值上，觀察組明顯低于對照組（＜0.05）。本前瞻性研究結(jié)果可證實采用二甲雙胍可以幫助改善患者的糖代謝和胰島素抵抗，減輕蛋白尿，改善腎功能。

2 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類作為過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）激動藥的代表藥物，以及PPAR-γ脂肪生成和脂肪組織發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子，在腎臟中表達(dá)，可以增加胰島素敏感性，對細(xì)胞周期以及細(xì)胞分化進(jìn)行調(diào)節(jié)[10]。相關(guān)研究[11]表明，噻唑烷二酮類可減輕患者的炎性反應(yīng)，并保護(hù)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞，使系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及尿蛋白排泄減少，抑制DN 發(fā)生進(jìn)展。噻唑烷二酮類是上世紀(jì)80年代規(guī)?；a(chǎn)的高敏感性胰島素藥物，作用機(jī)制是通過高度選擇性結(jié)合高激活的受體家族當(dāng)中的PPAR-γ來發(fā)揮藥理學(xué)活性[12]。另外，噻唑烷二酮類藥物調(diào)節(jié)血糖機(jī)制主要有2 個。第一，通過和PPAR-γ的配基結(jié)合區(qū)進(jìn)行結(jié)合以后激活PPAR-γ，并且和維甲類受體結(jié)合形成異二聚體，被TZD 激活并發(fā)生構(gòu)型上變化的異二聚體進(jìn)一步征集有關(guān)的蛋白輔助因子形成復(fù)合物，可以幫助促進(jìn)核蛋白乙?；尯诵◇w的構(gòu)型更加活躍和開放[13]。其次，噻唑烷二酮類藥物可對瘦素以及腫瘤壞死因子的表達(dá)進(jìn)行抑制。腫瘤壞死因子可降低機(jī)體胰島素受體酪氨酸激酶活性，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運子2,4（GLUT2,4）表達(dá)，形成胰島素抵抗。噻唑烷二酮類藥物抑制機(jī)體組織產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α，促進(jìn)骨骼肌中GLUT2,4 的表達(dá)，幫助提高機(jī)體的胰島素敏感性[14]。在人體當(dāng)中，瘦素可以形成脂肪組織內(nèi)胰島素抵抗，減少脂肪的合成，加速脂肪分解能力，生成大量游離脂肪酸，引起肝臟和肌肉的胰島素抵抗。噻唑烷二酮類可激活過氧化物酶體增殖物受體（PPAR-），從而對脂肪生成及組織發(fā)育的產(chǎn)生調(diào)控因子，通過調(diào)節(jié)AMPK 的活性，進(jìn)而使瘦素分泌量改變，促進(jìn)脂肪酸的氧化，因此在二者的共同作用下能夠降低糖處理效率[15-16]。周小仙[17]的一項研究選取202例老年DN 患者，101 例對照組患者采用替米沙坦治療，101例觀察組患者采用羅格列酮鈉進(jìn)行治療，對2 組患者干預(yù)前后血糖和腎功能指標(biāo)、臨床效果以及不良反應(yīng)進(jìn)行評價。結(jié)果顯示，干預(yù)后觀察組空腹血糖、血肌酐、餐后2 h 血糖、尿素氮、尿蛋白排泄率、白蛋白、糖化血紅蛋白以及血清胱抑素水平都明顯低于對照組。在治療總有效率上，觀察組明顯高于對照組（＜0.05）；在不良反應(yīng)發(fā)生率上，2組差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。綜上，羅格列酮鈉不僅可以提高患者的治療效果，改善患者腎功能，不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低，具有高安全性。

羅格列酮作為使用頻率較高的噻唑烷二酮類藥物，可以刺激過氧化物酶，調(diào)控降糖基因的表達(dá)，增強(qiáng)胰島素敏感性，達(dá)到患者降低血糖的目的[18]。另外，羅格列酮可以對腎功能具有保護(hù)作用，增強(qiáng)胰島素反應(yīng)能力，改善內(nèi)皮功能障礙，恢復(fù)血管張力，降低尿蛋白排出量，有效改善患者的生活質(zhì)量。

3 磺脲類降糖藥物

磺脲類降糖藥物是由根據(jù)機(jī)體內(nèi)葡萄糖水平高低，促進(jìn)胰 細(xì)胞分泌胰島素,達(dá)到拮抗激素胰高血糖素的分泌?；请孱惤堤撬幬镞€可抑制胃排空，增加飽腹感等作用。作為磺脲類藥物的格列齊特或者格列喹酮等可運用于早期DN輕度腎功能不全者，但對于Scr＞130 mon/L 的明顯腎功能不全者，口服降糖藥物多不理想，因此需及時進(jìn)行胰島素治療[19]。雖然胰島素使用具有一定效果，但半衰期只有幾分鐘，效果不穩(wěn)定，同時也存在過敏、體重增加及注射部位皮下脂肪萎縮等缺點，給患者造成不必要的痛苦。地特胰島素作為目前常用的基礎(chǔ)胰島素類似物，在進(jìn)入血液后可形成獨特的雙六聚體-白蛋白復(fù)合物，延長降糖的時間。

楊渝偉等[19]通過選擇80 例老年DN 腎病患者，分為觀察組（=40）和對照組（=40），對照組采用常規(guī)治療方式，觀察組采用格列喹酮進(jìn)行治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組糖化血紅蛋白、血肌酐和尿微量清蛋白等指標(biāo)均低于對照組。由此可知，利用格列喹酮等磺脲類降糖藥物不但能產(chǎn)生較好的降糖效果，而且可對患者腎功能起到一定的保護(hù)作用，具有較高的安全性。

4 DPP 抑制藥和GLP-1 類藥物

DPP-4 抑制藥和GLP-1 類藥物都是具有腸促胰島素的降糖藥物。相關(guān)研究表明，腸促胰島素除了具有控制血糖的功能，還可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減輕患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，控制炎性反應(yīng)，減少尿蛋白，同時防止腎小球硬化，延緩DN 進(jìn)展。DPP-4 抑制藥通過增加內(nèi)源性GLP-1 水平，發(fā)揮GLP-1 促進(jìn)胰島素分泌的作用，有效的降低腫瘤壞死因子-α的水平，起到抗炎和抗氧化的作用，減少腎小球硬化。DPP-4 抑制藥主要是包括維格列汀、沙格列汀、西格列汀和利拉利汀；GLP-1 類藥物有艾塞那肽和利拉魯肽。

龐玉萍等[20]選用2 型老年DN 患者78 例作為研究對象，分為觀察組（=39）和對照組（=39）。對照組患者采用門冬胰島素聯(lián)合重組甘精胰島素進(jìn)行治療，觀察組患者在與對照組相同治療基礎(chǔ)上加用維格列汀治療。在治療6個月以后，對2 組患者的治療效果、不良反應(yīng)以及治療前后的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評價。結(jié)果顯示，治療后，觀察組的治療總有效率（94.87%）明顯高于對照組（74.36%）；治療后，觀察組餐后2 h 血糖以及空腹血糖明顯低于對照組；治療后聯(lián)合組的糖化血紅蛋白、 2-微球蛋白和胱抑素水平明顯低于對照組；觀察組患者干預(yù)后的生活質(zhì)量綜合評定問卷評分的各維度評分明顯高于對照組（＜0.05）。在不良反應(yīng)發(fā)生率上，觀察組和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。說明對DN 患者采用維格列汀可以明顯降低患者的血糖，明顯提高治療療效及生活質(zhì)量，安全性高。維格列汀作為促胰島素分泌劑，主要對胰島素B 細(xì)胞發(fā)揮作用，調(diào)整胰島素分泌功能，對血糖進(jìn)行有效調(diào)節(jié)[21]。另外，該藥物可以降低血液粘稠度，降低腎臟炎癥反應(yīng)，減輕腎臟損傷[22]。

莫澤緯等[23]的一項研究當(dāng)中提到選取58 例早期老年DN 患者，對其中29 例患者采用二甲雙胍聯(lián)合格列美脲治療，另外29 例患者采用二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽進(jìn)行治療，比較2 組患者的治療24 周后的空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白、血脂、尿素、肌酐、尿白蛋白/肌酐比值和血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1 等變化。結(jié)果顯示，治療24 周，2 組患者的空腹血糖、餐后2 血糖以及糖化血紅蛋白均低于治療前（＜0.05），組間比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。采用二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療的患者尿白蛋白/肌酐比值、血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1 均低于采用二甲雙胍聯(lián)合格列美脲治療的患者，說明采用艾塞那肽能通過降低患者的血糖，減少尿蛋白排泄及抗纖維化作用對腎臟進(jìn)行保護(hù)。GLP-1 類由腸道L 細(xì)胞分泌的腸促胰素，通過與GLP-1 受體結(jié)合發(fā)揮作用。GLP-1 受體存在于胰腺，分布在近端腎小球和腎小管，胃腸道、心臟和脂肪組織。GLP-1 可以降低血糖、抗氧化應(yīng)激以及抗纖維化作用，減少腎損傷[24]。

5 SGLT-2 抑制劑

SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2）抑制劑可減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排泄，從而降低血糖水平，作為新型降糖藥物已被大量國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可并廣泛運用于臨床[25]。與常規(guī)降糖藥物相比，SGLT-2 抑制劑不僅具有降糖作用，同時具有調(diào)節(jié)血脂，降低尿酸、尿蛋白及血壓等，進(jìn)而保護(hù)腎臟。目前對SGLT-2 抑制劑的作用機(jī)制還未完全闡明，但多認(rèn)為其作用機(jī)制可能有：（1）高血糖、血脂紊亂、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活；（2）炎性細(xì)胞浸潤；（3）氧化應(yīng)激有所影響，通過改善腎臟血流動力學(xué)，達(dá)到抗氧化、抗炎等，從而達(dá)到延緩DN 發(fā)生的目的[26]。

白田麗等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在對62 例老年DN 患者進(jìn)行研究時，將其分為采用常規(guī)使用降糖藥物治療的對照組（=31）和采用SGLT-2 抑制劑進(jìn)行治療的觀察組（=31），結(jié)果顯示觀察組HbA1c、FBG和體重均低于對照組(＜0.05)。不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (＞0.05)。

6 小結(jié)

DN 臨床癥狀主要表現(xiàn)為慢性高血糖和蛋白尿。因此，及時采取相應(yīng)藥物對DN 患者進(jìn)行早干預(yù)，可有效改善患者的治療效果，對控制血糖，減輕蛋白尿具有積極意義。目前，可以針對不同病情，選擇合理的降糖藥物。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷更新和不斷發(fā)展，治療DN 的降血糖藥物也在不斷更新，未來有希望從根本上改變疾病的治療現(xiàn)狀。