孫逸飛， 黃麗萍

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 超聲科， 沈陽 110004

肝硬化是各類慢性肝病發(fā)展的晚期階段，患者的預(yù)后與門靜脈高壓進(jìn)展密切相關(guān)[1]。肝硬化門靜脈高壓主要臨床表現(xiàn)為脾功能亢進(jìn)、肝性腦病、腹水及食管胃底靜脈曲張出血(esophageal and gastric varices bleeding，EVB)等。EVB為常見消化系統(tǒng)急癥，6周內(nèi)病死率15%～20%，是多數(shù)肝硬化患者死亡的主要原因[1]。食管胃底靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV) 患者肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)和病死率顯著高于無GOV者[2]，因此代償期肝硬化患者應(yīng)確定是否存在GOV[3]。所有大型GOV(擴(kuò)張靜脈直徑≥5 mm)以及Child-Pugh C型肝硬化患者的小型GOV(擴(kuò)張靜脈直徑<5 mm)或小型GOV伴有紅斑征象均為需要治療的靜脈曲張(varices needing treatment，VNT)?，F(xiàn)行的指南和共識(shí)[1，4-5]都提出，應(yīng)對(duì)VNT進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。但有VNT的肝硬化患者僅15%～25%，所以多數(shù)接受內(nèi)鏡檢查的患者要么無GOV，要么有GOV但不需要預(yù)防性治療[6]。

約50%的肝硬化患者發(fā)生GOV。目前有兩種方法準(zhǔn)確評(píng)估GOV風(fēng)險(xiǎn)。第一種為肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)，是診斷和評(píng)估門靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)。HVPG>10 mm Hg時(shí)為臨床顯著門靜脈高壓，此時(shí)GOV和肝硬化失代償發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。但HVPG為有創(chuàng)性檢查，多數(shù)患者不接受，不適于長期隨訪。第二種為內(nèi)鏡檢查，是診斷和評(píng)估GOV的金標(biāo)準(zhǔn)，但其侵入性也令患者難以接受，部分患者因劇烈咳嗽、惡心等反應(yīng)，有誘發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此亟需一種無創(chuàng)準(zhǔn)確評(píng)估肝硬化患者門靜脈高壓程度及預(yù)測(cè)EVB風(fēng)險(xiǎn)的手段。

超聲在診斷和隨訪肝病患者時(shí)常為首選檢查。腹部超聲可反映肝硬化和門靜脈高壓的程度，輔助GOV的診斷,有安全經(jīng)濟(jì)、易操作、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)。超聲結(jié)果有高度特異性，但個(gè)體敏感度較低，說明超聲結(jié)果陰性不能排除肝硬化的可能。超聲檢查雖不能完全替代內(nèi)鏡檢查用于評(píng)估GOV風(fēng)險(xiǎn)，但能減少內(nèi)鏡檢查次數(shù)。

由剪切波超聲彈性成像技術(shù)測(cè)量得到的肝硬度及脾硬度均為排除VNT非常有價(jià)值的非侵入性工具。肝臟由門靜脈和肝動(dòng)脈兩套血管系統(tǒng)供血，脾由脾動(dòng)脈系統(tǒng)供血，而脾靜脈與門靜脈相互溝通。肝硬化門靜脈高壓患者常伴脾增大，脾腫大不僅與門靜脈充血有關(guān)，還與脾淋巴組織過度活化、血管生成增加和肝纖維化的發(fā)展有關(guān)[7-8]。增加的肝硬度或脾硬度可用超聲彈性成像進(jìn)行測(cè)量，已被證明與HVPG直接相關(guān)[9]。脾硬度測(cè)量不受肝炎、脂肪肝等因素的影響，可減少因此導(dǎo)致的測(cè)量誤差；門靜脈高壓時(shí)，脾臟內(nèi)發(fā)生的高動(dòng)力血流循環(huán)較肝臟內(nèi)的更為明顯，所以脾硬度理論上應(yīng)比肝硬度更敏感。

1 肝臟和脾臟剪切波超聲彈性成像技術(shù)在預(yù)測(cè)GOV方面的應(yīng)用

1.1 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transient elastography，TE) TE是第一種用于評(píng)估肝硬度的剪切波成像方法，廣泛用于肝纖維化的無創(chuàng)評(píng)估。但TE不能用于有腹水、BMI高、肋間隙窄及ALT水平升高的患者，因其彈性測(cè)量的成功率會(huì)明顯降低[10]。TE在沒有直接B超引導(dǎo)下進(jìn)行，不能有效避開血管等組織，對(duì)評(píng)估區(qū)域的識(shí)別有誤差[11]；TE只能測(cè)定單點(diǎn)的彈性值，對(duì)彌漫性病變?cè)u(píng)估效果好，需測(cè)10次以上來保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。但優(yōu)點(diǎn)是快速、可重復(fù)性高，無超聲基礎(chǔ)者稍經(jīng)培訓(xùn)即可獨(dú)立操作。

一項(xiàng)應(yīng)用TE的回顧性分析[12]將肝硬度和脾硬度對(duì)GOV嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示中重度GOV組肝硬度和脾硬度的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.955和0.989，截?cái)嘀禐?9.6 kPa和45.5 kPa；預(yù)測(cè)EVB時(shí)肝硬度和脾硬度的AUC分別為0.860和0.923，截?cái)嘀禐?3.2 kPa和55.2 kPa，特異度為66.02%和90.48%，敏感度為95.24%和86.41%，脾硬度預(yù)測(cè)能力更好。另一項(xiàng)應(yīng)用TE并納入99例大型GOV肝硬化患者的研究[13]也證明了這一觀點(diǎn)，脾硬度及肝硬度預(yù)測(cè)臨床顯著門靜脈高壓的AUC分別為0.91和0.74；脾硬度和肝硬度值分別為48.9 kPa和16.0 kPa時(shí)檢測(cè)臨床顯著門靜脈高壓的準(zhǔn)確率分別為79%和75%，脾硬度敏感度及特異度均高于肝硬度。然而，TE測(cè)量值上限為75 kPa,脾硬度常達(dá)到該值以上[14]，存在測(cè)量誤差。針對(duì)這一缺點(diǎn)，Stefanescu等[15]使用改良過的TE探頭測(cè)量脾硬度、肝硬度值，提高測(cè)量上限至150 kPa(100 Hz)，并與普通上限為75 kPa(50 Hz)的探頭加以對(duì)比，結(jié)果表明脾硬度(100 Hz)的測(cè)量成功率(92.5% vs 76.0%)及預(yù)測(cè)大型GOV的AUC(0.782 vs 0.720)均高于脾硬度(50 Hz)。脾硬度(100 Hz)預(yù)測(cè)VNT時(shí)AUC(0.780)高于肝硬度 (0.615)。聯(lián)合脾硬度@50 Hz(26.5%)或脾硬度@100 Hz (38.9%)可顯著提高Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)的避免內(nèi)鏡檢查率(8.1%)。另一項(xiàng)同樣應(yīng)用了改良過的TE探頭的研究[14]也得出了相似的結(jié)論。

許多文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果，如截?cái)嘀怠㈥栃灶A(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值等差異較大，導(dǎo)致TE檢測(cè)肝硬度值不足以單獨(dú)對(duì)GOV進(jìn)行預(yù)測(cè)，所以肝硬度應(yīng)與其他非侵入性檢查聯(lián)合以提高準(zhǔn)確性及靈敏度[16]。

BavenoⅥ共識(shí)[1]提出，TE檢測(cè)肝硬度<20 kPa和PLT>150×109/L時(shí)，發(fā)生GOV且需要治療的風(fēng)險(xiǎn)非常低，患者可避免內(nèi)鏡檢查，每年重復(fù)進(jìn)行TE和PLT隨訪即可。之后的研究[17]提出以TE檢測(cè)肝硬度<25 kPa和PLT>110×109/L作為擴(kuò)展BavenoⅥ共識(shí)，其與BavenoVI共識(shí)避免內(nèi)鏡檢查率分別為40%和20%，相比之下雖有所提升，仍存在大量不必要的內(nèi)鏡檢查[18]。Abraldes等[19]和其他學(xué)者[10,20-21]的研究表明，TE檢測(cè)肝硬度與其他非侵入性工具結(jié)合可進(jìn)一步提高GOV的預(yù)測(cè)能力。Kim等[6]對(duì)280例乙型肝炎肝硬化患者用TE檢測(cè)肝硬度值，用logistics回歸分析提出了LSPS模型(TE檢測(cè)肝硬度值×脾臟直徑/PLT)，LSPS<3.5時(shí)，陰性預(yù)測(cè)值為94.0%(184例)，而在LSPS>5.5時(shí)，陽性預(yù)測(cè)值為94.2%(69例)。該研究中驗(yàn)證試驗(yàn)的預(yù)測(cè)值也有相似的準(zhǔn)確性(AUC為0.953)。

最近的研究表明，脾硬度比其他非侵入性檢查(如肝硬度和LSPS等)對(duì)GOV (AUC為0.728)和VNT(AUC為0.756)的診斷準(zhǔn)確性高，尤其是對(duì)于大型GOV，脾硬度診斷準(zhǔn)確性更高(AUC為0.782)；脾硬度與HVPG和內(nèi)鏡檢查結(jié)果相關(guān)性也更好[15]。

1.2 聲輻射力脈沖成像技術(shù)(acoustic radiation force impulse,ARFI) ARFI優(yōu)點(diǎn)是無需手動(dòng)壓迫,操作者間差異小,可對(duì)組織的彈性特征進(jìn)行定性和定量分析。目前ARFI測(cè)量脾硬度應(yīng)用于預(yù)測(cè)GOV的較多，測(cè)量肝硬度的報(bào)道相對(duì)較少。

一項(xiàng)基于ARFI對(duì)乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化GOV的研究[22]發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者PLT減少，脾臟和門靜脈直徑增加， 肝硬度和脾硬度增加。納入眾多血清學(xué)指標(biāo)、脾硬度和肝硬度的多因素logistic回歸分析后，發(fā)現(xiàn)只有脾硬度與任何GOV及大型GOV存在相關(guān)。脾硬度為3.30 m/s時(shí)對(duì)大型GOV有較好預(yù)測(cè)能力(AUC為0.969)。還有研究[7-8,11,18,20]發(fā)現(xiàn)，ARFI檢測(cè)脾硬度與內(nèi)鏡和HVPG相比，在預(yù)測(cè)GOV和診斷臨床顯著門靜脈高壓方面也是準(zhǔn)確有效的。

也有研究持不同觀點(diǎn)。一項(xiàng)應(yīng)用ARFI的研究[23]表明，肝硬度預(yù)測(cè)GOV準(zhǔn)確性高(AUC為0.913)，脾硬度低(AUC為0.675)，認(rèn)為肝硬度可用于篩選需要進(jìn)一步檢查的非晚期肝硬化患者。盡管脾硬度可行性和可重復(fù)性高，但預(yù)測(cè)低級(jí)別GOV沒有優(yōu)勢(shì)，尚不能降低肝硬化患者內(nèi)鏡檢查率。

Park等[24]將Kim等[6]提出的LSPS模型進(jìn)行了改進(jìn)，將肝硬度的測(cè)量方式由TE改為ARFI，稱為ASPS模型(ARFI檢測(cè)肝硬度值×脾臟直徑/PLT)。結(jié)果顯示,ASPS預(yù)測(cè)代償期肝硬化患者是否存在VNT的準(zhǔn)確性高(AUC為0.946)；對(duì)于預(yù)測(cè)VNT，ASPS<2.83時(shí)陰性預(yù)測(cè)值為98.3%，而ASPS>5.28時(shí)陽性預(yù)測(cè)值為100%，有78%的避免內(nèi)鏡檢查率和10%的VNT漏診率 。

1.3 二維剪切波彈性成像(2D- shear wave elastography,2D-SWE) 最新的剪切波成像方法是利用聲脈沖原理的2D-SWE，對(duì)肝硬化的超聲評(píng)估更全面并可減少患者額外的檢查費(fèi)用[11]，檢查者可精確選擇測(cè)量區(qū)域，也可用于肥胖和腹水及肋間隙狹窄的患者，若腹水過多或BMI過高也會(huì)干擾彈性值測(cè)量。而2D-SWE出現(xiàn)時(shí)間較TE及ARFI晚，相關(guān)研究也較TE少，有待未來進(jìn)一步研究。

一項(xiàng)基于2D-SWE用于對(duì)臨床顯著門靜脈高壓診斷的大型前瞻性研究[25]中，肝硬度與脾硬度的AUC分別為0.861和0.837，截?cái)嘀禐?4.6 kPa和26.3 kPa，均體現(xiàn)了良好的診斷能力。還有研究[7]表明，GOV的存在和脾硬度之間的相關(guān)性取決于肝硬化的病因，例如酒精性肝硬化的脾硬度似乎與GOV的存在無關(guān)，而病毒性肝硬化的脾硬度與EVB相關(guān)，表明脾硬度在預(yù)測(cè)病毒性肝硬化的GOV及EVB方面有一定優(yōu)勢(shì)。

Petzold等[26]應(yīng)用SWE將肝硬度與膽囊壁厚度相結(jié)合，提高了GOV診斷的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期慢性肝病患者在肝硬度<9 kPa和膽囊壁厚度<4 mm時(shí)發(fā)生GOV的風(fēng)險(xiǎn)非常低，可減少內(nèi)鏡檢查次數(shù)。

Yoo等[27]將Kim等[6]提出的LSPS模型進(jìn)行了改進(jìn)，將肝硬度的測(cè)量方式由TE改為SWE，稱為mLSPS模型(2D-SWE檢測(cè)肝硬度值×脾臟直徑/PLT)。結(jié)果提示，預(yù)測(cè)GOV時(shí)，單獨(dú)2D-SWE檢測(cè)肝硬度值與mLSPS的AUC分別為0.757和0.813。二者預(yù)測(cè)VNT的AUC分別為0.712和0.834，表明肝硬度與其他非侵入性工具聯(lián)合可提高對(duì)GOV/VNT的預(yù)測(cè)能力。

2 三種剪切波彈性成像技術(shù)評(píng)估GOV風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值

在出現(xiàn)時(shí)間、應(yīng)用普及程度及測(cè)量技術(shù)成熟度上，TE具有顯著優(yōu)勢(shì)，文獻(xiàn)檢索中報(bào)道數(shù)量也明顯多于另兩種，目前在臨床工作中，多數(shù)醫(yī)生也將TE檢測(cè)肝硬度作為肝硬化患者定期復(fù)查的項(xiàng)目。但是在測(cè)量技術(shù)上，ARFI及SWE均對(duì)早期彈性成像技術(shù)的缺點(diǎn)進(jìn)行了補(bǔ)充，二者均可在二維聲像圖下實(shí)時(shí)觀察并在臟器內(nèi)任意一處選擇取樣框，相較于ARFI的單點(diǎn)測(cè)量，2D-SWE還可調(diào)節(jié)取樣框大小，受腹水、肥胖等因素的干擾也較TE小，二者測(cè)量成功率較TE更高，均無需多次重復(fù)測(cè)量，還可與常規(guī)腹部超聲同時(shí)檢查，減少額外檢查費(fèi)用，操作者也均為超聲科醫(yī)師，對(duì)超聲方面評(píng)估更專業(yè)。

3 肝脾超聲彈性成像技術(shù)在預(yù)測(cè)GOV方面應(yīng)用的局限性

(1)不論用哪種技術(shù)，脾硬度測(cè)量成功率總體上均低于肝硬度。甚至有文獻(xiàn)[28]報(bào)道脾硬度測(cè)量失敗率近30%。原因可能為肥胖、腹水、脾直徑小或脾位置過高等。(2)許多研究已提出了良好的預(yù)測(cè)模型，其靈敏度及特異度均較好，但模型復(fù)雜時(shí)，不利于臨床醫(yī)生直接計(jì)算及評(píng)價(jià)。(3)各個(gè)研究納入病因不同，如酒精性肝炎、病毒性肝炎等，所使用測(cè)量技術(shù)也不同，數(shù)據(jù)無法進(jìn)行對(duì)比[16]。(4)門靜脈高壓達(dá)一定閾值時(shí)，部分患者除形成GOV外，還可有胃腎分流、脾腎分流、臍靜脈開放等自發(fā)性分流降低門靜脈壓力，此時(shí)易引起肝性腦病、腸道敗血癥等并發(fā)癥，影響肝硬度和脾硬度的評(píng)估。(5)若患者已行脾臟切除或者脾臟測(cè)量時(shí)無法獲得穩(wěn)定值，脾硬度對(duì)GOV的評(píng)價(jià)也不可用。

4 小結(jié)

目前已發(fā)表的基于彈性成像診斷GOV/VNT的研究中，大部分是關(guān)于TE的報(bào)道，但是相比于常用的TE，ARFI及2D-SWE在成像技術(shù)上有明顯的優(yōu)勢(shì)。通過廣泛地檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，ARFI和2D-SWE測(cè)量肝硬度和脾硬度都是很有前途的GOV/VNT篩選工具，大量研究表明脾硬度甚至優(yōu)于肝硬度，但現(xiàn)有的肝硬度和脾硬度界值均有顯著差異，還需要進(jìn)一步的臨床研究和特定界值的測(cè)量。由于缺乏普遍接受的ARFI和2D-SWE的測(cè)量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此需要進(jìn)一步研究二者在篩選GOV/VNT時(shí)的臨床適用性[16]。超聲彈性成像技術(shù)在肝硬化患者GOV診斷方面的發(fā)展目標(biāo)是保證較低的漏診率，提高診斷的準(zhǔn)確性，減少內(nèi)鏡篩查，而超聲彈性成像技術(shù)測(cè)量聯(lián)合其他非侵入性檢查則有希望進(jìn)一步提高GOV/VNT的無創(chuàng)預(yù)測(cè)能力[30]。

作者貢獻(xiàn)聲明：孫逸飛負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文，收集數(shù)據(jù)，修改論文并最后定稿；黃麗萍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并修改論文。