張旭輝，鮑 捷，王景華，胡文軍，李 倩，王鑫磊，劉 艷

心臟瓣膜置換術(shù)需在體外循環(huán)下進行，主動脈阻斷后，心肌缺血引起無氧酵解增加、乳酸堆積、酸中毒、炎性因子釋放增加，都會給心肌帶來嚴重的損傷；而主動脈重新開放時，自由基大量產(chǎn)生，會再一次對心肌造成損傷[1]。并且當血液暴露于體外循環(huán)管路及氧合器時，與硅膠材料的接觸會激活體內(nèi)中性粒細胞、內(nèi)皮細胞、單核細胞和血小板等多種細胞，誘發(fā)多種炎性介質(zhì)釋放，并逐步加強，最終導致嚴重的全身炎性反應綜合征[2]。因此，抑制炎性介質(zhì)釋放，減輕炎性反應的發(fā)生，成為體外循環(huán)手術(shù)圍術(shù)期亟需解決的難題[3]。有研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fattyacids，PUFAs)具有明顯的抗炎及調(diào)節(jié)免疫作用[4]，可有效治療某些自身免疫性疾病及慢性炎性反應、膿毒癥。其在體內(nèi)通過多種機制調(diào)節(jié)炎性反應、增強免疫、調(diào)節(jié)脂肪代謝。本研究旨在觀察ω-3多不飽和脂肪酸能否抑制接受瓣膜置換手術(shù)患者的全身炎性反應。

1 對象與方法

1.1 對象 選取解放軍第305醫(yī)院2017-06至2018-12收治的二尖瓣病變需行瓣膜置換手術(shù)患者40例，主動脈瓣病變需行瓣膜置換手術(shù)患者22例，共62例。同時合并二尖瓣及主動脈瓣病變需行雙瓣置換患者未納入本研究。其中男25例，女37例，年齡32～68歲；體重43～70 kg；術(shù)前紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；美國麻醉師協(xié)會(ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級。超聲心動圖示左心室射血分數(shù)(LVEF)≥40%，所有患者術(shù)前未合并嚴重肺、肝、腎功能障礙，無凝血功能異常。將患者按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，每組31 例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組心臟瓣膜置換術(shù)患者一般情況比較 (n=31)

1.2 麻醉方法 患者進入手術(shù)室后連接心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)及Narcotrend 監(jiān)測儀監(jiān)測麻醉深度，檢測Allen實驗陰性后經(jīng)橈動脈置管用于連續(xù)動脈壓(IBP)的監(jiān)測，右頸內(nèi)靜脈穿刺置入3腔中心靜脈導管用于術(shù)中補液及監(jiān)測中心靜脈壓(CVP)。中心靜脈建立后，試驗組即給予Omega-3魚油脂肪乳(商品名尤文，華瑞制藥有限公司生產(chǎn)，每100 ml含10.0 g精制魚油) 0.2 g/kg，滴速控制在1 ml/(kg·h)，術(shù)后再連用3 d。對照組給予等量生理鹽水靜脈滴注，術(shù)后連用3 d。麻醉誘導采用力月西0.05 mg/kg，福爾利0.3～0.4 mg/kg，舒芬太尼1～2 μg/kg，愛可松1.0 mg/kg。氣管插管后連接麻醉機控制呼吸，吸入異氟醚0.6～1.0 MAC維持麻醉，靜脈泵注丙泊酚1～2 mg/(kg·h)，間斷給予愛可松及舒芬太尼。Nacotrend值維持37～64。CPB使用Terumo體外循環(huán)機、Terumo膜式氧和器，實施淺低溫(32 ℃)體外循環(huán)；轉(zhuǎn)流過程中平均動脈壓維持在50～80 mmHg，阻斷升主動脈前心率維持在60～100次/min，心臟復跳后心率維持在80～100次/min。體外循環(huán)行中度血液稀釋，轉(zhuǎn)機過程中尿量不低于1 ml/(kg·h)。手術(shù)結(jié)束后，轉(zhuǎn)運患者入監(jiān)護病房。待患者意識及自主呼吸恢復，循環(huán)穩(wěn)定后將氣管插管拔除。

1.3 標本的采集 兩組分別于手術(shù)開始前(T0)，升主動脈阻斷后0.5 h(T1)，體外循環(huán)結(jié)束后2 h(T2)，手術(shù)后12 h(T3)、24 h(T4)、48 h(T5)經(jīng)頸內(nèi)靜脈導管采取靜脈血2 ml，以3000 r/min離心15 min后采集血漿，放置于-80 ℃冰箱保存。應用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心檢測法(ELISA)檢測血漿中IL-6、IL-10、TNF-α水平(深圳達科為生物工程公司ELISA試劑盒)。

1.4 臨床指標 統(tǒng)計患者手術(shù)總時長(min)、體外循環(huán)及升主動脈阻斷時間(min)、術(shù)中出血及輸血量(ml)。觀察所有患者開放升主動脈后心臟能否自動復跳。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)中情況比較 兩組手術(shù)總時長及升主動脈阻斷時間、體外轉(zhuǎn)機時間、術(shù)中出血與輸血量比較均無統(tǒng)計學差異(表2)。心臟復跳情況，試驗組患者心臟自主復跳29例(93.5%)，對照組患者心臟自主復跳28例(90.32%)，兩組對比差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.162，P=0.688)。兩組患者均無圍術(shù)期死亡。

表2 兩組心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)中情況比較

2.2 炎性因子比較 兩組手術(shù)開始前TNF-α、IL-6、IL-10水平差異無統(tǒng)計學意義；與手術(shù)開始前(T0)比較，其余各時間點兩組患者血中 TNF-α、IL-6、IL-10水平均出現(xiàn)升高(P<0.05)；與對照組比較，試驗組其余各時間點血中TNF-α及IL-6水平均較低，IL-10水平則出現(xiàn)升高(表3)。

表3 兩組心臟瓣膜置換術(shù)患者手術(shù)開始前(0 h)及開始后不同時間點炎性因子比較

3 討 論

心臟瓣膜置換時手術(shù)導致的創(chuàng)傷、體外循環(huán)轉(zhuǎn)機過程中血細胞的破壞、降溫與復溫、夾閉與開放升主動脈所致的血流動力學改變引起的器官的再灌注損傷等均會引起機體內(nèi)單核細胞、內(nèi)皮細胞、中性粒細胞及血小板等的激活，誘發(fā)大量炎性因子(如TNF-α、IL-6和IL-8)的釋放，激活補體，并逐級放大形成瀑布樣炎性效應，最終出現(xiàn)全身炎性反應綜合征[5]。因此，控制體外循環(huán)手術(shù)圍術(shù)期炎性因子的水平對患者術(shù)后各臟器功能的恢復、預防術(shù)后并發(fā)癥有重要意義。

TNF-α及 IL-6是炎性反應的啟動因子，參與機體多項炎性反應和免疫應答，可以間接反映機體炎性損傷程度[6]。TNF-α在感染或創(chuàng)傷后快速升高，促進多種炎性因子如IL-6等的分泌釋放，對炎性級聯(lián)放大反應起重要作用，其升高提示預后不良[7]。IL-6由缺血心肌產(chǎn)生，是引發(fā)全身炎性反應最強的內(nèi)源性介質(zhì)。所以根據(jù)體內(nèi)IL-6、TNF-α水平，可以預測術(shù)后心臟功能及全身炎性損傷的程度。

IL-10由巨噬細胞、T細胞等合成產(chǎn)生，是重要的炎性與免疫抑制因子，通過細胞因子信號傳導抑制蛋白-3(SOCS3)及兩面神激酶(JAK)/信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)等途徑，抑制單核巨噬細胞生成炎性因子，減少TNF-α、IL-6等促炎因子的分泌，從而保護自身組織免于全身炎性反應綜合征的破壞[8]。

多不飽和脂肪酸指含兩個或兩個以上雙鍵的長鏈脂肪酸。在分子結(jié)構(gòu)中，距離羧基最遠端的雙鍵在倒數(shù)第三個碳原子上的稱為ω-3多不飽和脂肪酸。ω-3多不飽和脂肪酸屬于人體必需脂肪酸，目前公認它具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎性因子、降低血液黏稠度、改善血液微循環(huán)、減少血栓的形成等多種功能，對保護心臟功能、減輕炎性反應、提高機體免疫的作用尤為特殊。研究報道，心臟手術(shù)前給患者加用ω-3多不飽和脂肪酸，可以有效減輕手術(shù)和體外循環(huán)導致的心肌損傷[9]。亦有報道，ω-3多不飽和脂肪酸可以減少心肌缺血引起的心肌組織損傷，抑制氧化應激反應，降低心肌耗氧量, 增強心肌收縮功能，具有保護心肌的作用[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與T0比較，其余各時間點兩組患者血清TNF-α、IL-6 及IL-10水平均有升高；但與對照組比較，試驗組各時間點的血清TNF-α 及 IL-6水平較低，IL-10升高，提示ω-3多不飽和脂肪酸可明顯減輕體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者圍術(shù)期炎性反應。

ω-3多不飽和脂肪酸炎性反應保護機制尚未完全明確,可能通過以下機制發(fā)揮作用：(1)ω-3 多不飽和脂肪酸能夠減少淋巴細胞分裂，改變巨噬細胞及T細胞的細胞活性，干擾抗原的表達，調(diào)節(jié)中性粒及單核細胞的趨化性，進而抑制血小板活化因子的分泌[11,12]。(2)ω-3多不飽和脂肪酸能夠通過影響酶活性抑制炎性反應。它可以下調(diào)環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達[13]，降低磷脂酶A2的活性，改變細胞膜的通透性，從而抑制花生四烯酸等重要促炎介質(zhì)的釋放[14]。(3)ω-3多不飽和脂肪酸是最強的鈉離子通道抑制劑[15]，能降低靜息細胞內(nèi)鈣離子濃度，阻止血小板源生長因子的遷移，從而達到抑制炎性反應的功能[16-18]。

總之，體外循環(huán)心臟手術(shù)中使用ω-3多不飽和脂肪酸在控制圍術(shù)期炎性反應中具有一定的效果，對提高手術(shù)的安全性有一定的臨床意義，下一步將深入研究ω-3多不飽和脂肪酸在心臟外科中的應用。