李佳蓉 何文華

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006

【提要】 2019年國(guó)際AP研究的主要成果包括全球范圍內(nèi)AP病因存在明顯差異，膽石癥是全球AP的主要病因，西方第二大病因是酒精性，中國(guó)第二大病因是高三酰甘油血癥；血清三酰甘油的水平不僅與AP嚴(yán)重程度相關(guān)，還影響胰腺的修復(fù)；胰腺脂肪酶是脂解內(nèi)臟脂肪和血清三酰甘油導(dǎo)致AP和器官功能衰竭的關(guān)鍵脂肪酶，是潛在的臨床治療靶點(diǎn)；目前AP患者感染的細(xì)菌譜發(fā)生了變化，耐藥菌感染率越來(lái)越高，增加了AP患者器官功能衰竭的發(fā)生率和病死率；外科開(kāi)腹清創(chuàng)術(shù)是感染耐藥菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；內(nèi)鏡清創(chuàng)引流術(shù)已成為首選，且對(duì)胰管中斷綜合征的治療也安全有效。

AP是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，其中SAP患者的病死率居高不下，是臨床診治的一大難題。為追蹤國(guó)際上AP的研究進(jìn)展，本研究通過(guò)檢索2019年發(fā)表在具有國(guó)際影響力雜志(影響因子>2.5分的SCI期刊)上的重要文獻(xiàn)，介紹國(guó)際AP研究的主要成果。

一、AP的流行病學(xué)特點(diǎn)與病因

全球范圍內(nèi)AP的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及病因?qū)W存在顯著差異。膽結(jié)石是全球AP的主要病因，且其發(fā)生率是第二常見(jiàn)病因(酒精性)的兩倍[1]。一項(xiàng)分析了歐洲、印度、拉丁美洲、北美4個(gè)地區(qū)AP患者特征的多中心研究顯示，膽源性和酒精性AP為最常見(jiàn)病因；大多數(shù)為MAP，其次為MSAP；歐洲患者的平均年齡最高(58歲)，且并發(fā)癥發(fā)生率最高[2]。芬蘭的一項(xiàng)回顧性研究顯示酒精性AP患者的總體病死率是非酒精性AP患者的4倍，非酒精性AP對(duì)患者生存的影響很小[3]。高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia, HTG)是一種公認(rèn)的AP病因。韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)重度HTG患者的AP發(fā)病率達(dá)19.3%，高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis, HTGP)的發(fā)病與青年、血清TG水平及酗酒有較高的獨(dú)立相關(guān)性，病情較其他原因?qū)е碌腁P更嚴(yán)重[4]。我國(guó)華西醫(yī)院最新的數(shù)據(jù)顯示血清TG>5.65 mmol/L的AP患者占比達(dá)32.8%，血清TG>11.3 mmol/L的AP患者占比達(dá)22.2%，且血清TG水平與AP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示2008年以前HTG占所有AP病因的11.0%，2012年升至16%[6]，目前HTG已占所有病因的30%[7]，顯示我國(guó)HTG已成為AP的第二大病因，且發(fā)病率持續(xù)增加，但各地AP發(fā)病率和病因的差異還有待于流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)一步明確。

二、AP的發(fā)病機(jī)制

目前AP的發(fā)病機(jī)制仍未明確，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為是由于各種酶原的提前激活導(dǎo)致胰腺組織損傷、細(xì)胞壞死及炎癥反應(yīng)。Perez等[8]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外核小體和組蛋白可能引起全身性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多器官功能衰竭，而肥胖的AP患者會(huì)強(qiáng)烈釋放細(xì)胞外核小體，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重。核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)炎癥信號(hào)通路是胰腺炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵信號(hào)通路。Munir等[9]在AP單位模型中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞介體maresin 1 (MaR1)通過(guò)抑制NF-κB的活性而減輕了胰腺和肺部的炎癥。有研究報(bào)道，AP時(shí)的腺泡細(xì)胞損傷會(huì)釋放潛在的toll樣受體3(toll-like receptor 3, TLR3)的配體，而TLR3參與免疫反應(yīng)及細(xì)胞程序性死亡，是AP中腺泡細(xì)胞損傷的重要遞質(zhì)，表明TLR3信號(hào)調(diào)控AP的發(fā)生和病情嚴(yán)重程度[10]。一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了胰島素抵抗與AP預(yù)后之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗患者的SAP患者比例、入住重癥監(jiān)護(hù)病房率、病死率均高于無(wú)胰島素抵抗患者，表明AP患者存在的胰島素抵抗也可能是導(dǎo)致病情嚴(yán)重的機(jī)制[11]。線粒體損傷是AP發(fā)病機(jī)制的重要事件，Toth等[12]在研究中發(fā)現(xiàn)膽汁酸、乙醇和脂肪酸通過(guò)線粒體損傷、ATP消耗和鈣超載影響胰液分泌量和碳酸氫鹽的分泌，并通過(guò)活化腺泡細(xì)胞內(nèi)的親環(huán)蛋白D，開(kāi)放線粒體轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial transition pore, mPTP)，導(dǎo)致鈣超載和細(xì)胞死亡；抑制 mPTP可改善AP模型的預(yù)后；新型環(huán)孢菌素A衍生物NIM811通過(guò)抑制mPTP可保護(hù)腺泡和導(dǎo)管細(xì)胞中的線粒體功能，并保護(hù)胰腺導(dǎo)管細(xì)胞中的碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，將可能是AP臨床治療有效的潛在藥物。

臨床研究發(fā)現(xiàn)肥胖及HTG與AP的病情重癥化密切相關(guān)。Zhang等[13]首次在Gpihbp1-/-小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)HTG水平與AP嚴(yán)重程度相關(guān)，且發(fā)現(xiàn)較大顆粒的HTG(以乳糜微粒為主)通過(guò)釋放更多游離脂肪酸而引起更重的胰腺損傷。Yang等[14]在動(dòng)物和人體研究時(shí)發(fā)現(xiàn)HTG還影響胰腺的修復(fù)，給予非諾貝特降脂治療后加速了HTG小鼠的胰腺組織學(xué)修復(fù)，提示對(duì)HTGP患者早期進(jìn)行降脂治療的必要性。胰腺三酰甘油脂肪酶(pancreatic triacylglycerol lipase, PNLIP)、胰腺脂肪酶相關(guān)蛋白2和羧基酯脂肪酶是參與內(nèi)脂脂肪和血清TG脂解的主要胰脂肪酶，脂解產(chǎn)生的游離脂肪酸導(dǎo)致胰腺局部和全身性器官損傷[15]。一項(xiàng)采用腎細(xì)胞系(HEK 293)研究脂毒性損傷的結(jié)果表明羧基酯脂肪酶不是導(dǎo)致AP脂毒性損傷的脂肪酶[15]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PNLIP敲除小鼠的內(nèi)臟脂肪組織脂解減少，炎癥減輕，器官功能衰竭發(fā)生率下降，且小鼠存活率提高，證實(shí)是PNLIP介導(dǎo)了脂解引起的全身炎癥反應(yīng)[16]。

三、AP診斷及病情預(yù)測(cè)

1．診斷分類標(biāo)準(zhǔn)：西班牙一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究[17]比較了亞特蘭大分類(Atlanta classification, AC)、修訂的亞特蘭大分類(revision of Atlanta classification, RAC)和基于決定因素的分類(determinant-based classification, DBC)的AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)RAC和DBC在描述AP的臨床過(guò)程方面均優(yōu)于AC，RAC在預(yù)測(cè)病死率方面具有優(yōu)勢(shì)，且能更準(zhǔn)確反映ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)的嚴(yán)重程度[18]。

2．CT檢查：在臨床和生物化學(xué)診斷為無(wú)并發(fā)癥的AP時(shí)無(wú)需再行CT檢查，以減少診斷性CT的過(guò)度使用[19]。如果早期診斷AP困難，則需要行CT或增強(qiáng)CT檢查。有研究發(fā)現(xiàn)，碘濃度≤2.1 mg/ml可特異性作出AP的診斷，采用碘定量的增強(qiáng)CT可以早期診斷AP[20]。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰腺炎癥延伸至直腸陷窩是AP患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[21]。CT檢查不僅是AP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在診斷并發(fā)癥方面也有重要價(jià)值。早期增強(qiáng)CT(發(fā)病7 d內(nèi))檢查結(jié)果對(duì)預(yù)測(cè)感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有一定價(jià)值[22]。

3．病情嚴(yán)重程度預(yù)測(cè):有研究顯示維生素D缺乏癥與AP的嚴(yán)重程度增加有關(guān)，且是患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的預(yù)測(cè)指標(biāo)[23]。HTG常導(dǎo)致假性低鈉血癥，在未檢測(cè)TG的情況下，低鈉血癥對(duì)區(qū)分HTG與其他AP病因有重要價(jià)值[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，全身性炎癥反應(yīng)綜合征、慢性胰腺炎急性發(fā)作和高血清尿素氮(serum urea nitrogen, SUN)是AP患者死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[25]。器官功能衰竭是AP嚴(yán)重程度的重要決定因素。一項(xiàng)多變量分析顯示發(fā)病后8～21 d之間就診患者的嚴(yán)重程度較發(fā)病7 d內(nèi)就診的患者更重，器官功能衰竭發(fā)生率、手術(shù)率和病死率更高，提示早期轉(zhuǎn)入專業(yè)的胰腺中心治療對(duì)改善患者的預(yù)后至關(guān)重要[26]。但荷蘭胰腺炎團(tuán)隊(duì)發(fā)表在GUT雜志上的一項(xiàng)研究表明，在壞死性胰腺炎患者中，早期持續(xù)性器官功能衰竭與病死率的增加無(wú)關(guān)，且器官功能衰竭的持續(xù)時(shí)間和病死率之間未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)[27]。

四、AP的治療

1．抗感染治療：英國(guó)一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大部分入住重癥監(jiān)護(hù)病房的AP患者在入院時(shí)或在重癥監(jiān)護(hù)病房住院期間接受了抗感染治療(anti-infective therapy, AIT)，AIT反映了AP患者最初的病情嚴(yán)重程度和并發(fā)癥，但不是死亡的危險(xiǎn)因素[28]。研究顯示目前AP患者感染的細(xì)菌菌譜發(fā)生了變化，耐藥菌感染率越來(lái)越高。多重耐藥(multidrug resistant, MDR)細(xì)菌感染患者的器官功能衰竭發(fā)生率和病死率顯著增加[29]。臨床上MDR引起的感染在SAP患者中尤為常見(jiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌是主要耐藥菌；此外外科開(kāi)腹壞死組織清創(chuàng)術(shù)也是MDR菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]，因此在進(jìn)行壞死組織清創(chuàng)術(shù)時(shí)需注意預(yù)防感染。

2．疼痛管理：鎮(zhèn)痛劑對(duì)減輕AP的疼痛至關(guān)重要，阿片類藥物和非甾體抗炎藥是緩解AP疼痛的常用方法。研究發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸和曲馬多在減輕與AP相關(guān)的疼痛方面同樣有效，雙氯芬酸和曲馬多均可安全有效地用于AP的疼痛控制[31]。

3．胰腺局部并發(fā)癥治療：對(duì)于急性壞死物積聚或包裹性壞死(walled-off necrosis, WON)感染的AP患者，通常首選微創(chuàng)手術(shù)，但如果臨床上有開(kāi)腹手術(shù)的適應(yīng)征，可以考慮進(jìn)行開(kāi)放性壞死組織清創(chuàng)術(shù)[32]。經(jīng)皮置管引流術(shù)(percutaneous catheter drainage, PCD)是AP升階梯治療的有效初始步驟，PCD治療1周后器官功能衰竭的好轉(zhuǎn)和液體積聚的縮小是預(yù)測(cè)PCD治療成功的重要指標(biāo)[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)PCD進(jìn)行大量灌洗可以顯著促進(jìn)器官功能的恢復(fù)，降低病死率[34]，且不會(huì)導(dǎo)致任何不適或并發(fā)癥增加。SAP常合并有胰管中斷，存在胰管中斷綜合征的患者容易發(fā)生胰外瘺，聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)，如EUS引導(dǎo)下經(jīng)胃引流是治療復(fù)雜胰外瘺的安全有效技術(shù)[35]。

4．病因治療：膽石癥是引起急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis, ABP)的常見(jiàn)病因，ABP需要處理膽道或膽囊疾病以預(yù)防復(fù)發(fā)。一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)了ABP首次發(fā)病后內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)(endoscopic biliary sphincterotomy, EST)降低了ABP復(fù)發(fā)和其他膽道并發(fā)癥的發(fā)生率[36]。對(duì)于輕癥ABP患者，如果患者不能及時(shí)行膽囊切除術(shù)，EST是降低ABP復(fù)發(fā)的替代方法，但仍可能會(huì)發(fā)生膽囊炎[37]。

5．藥物治療：目前臨床上并沒(méi)有治療AP的特效藥物，多學(xué)科的處理方法已成為AP，特別是SAP的常規(guī)方案[38]。最近有研究顯示服用他汀類藥物的AP患者病程進(jìn)展更緩，且發(fā)生局部并發(fā)癥和SIRS的風(fēng)險(xiǎn)較低[39]，臨床上可以根據(jù)患者情況給予他汀類藥物輔助治療。

五、AP的預(yù)后

AP患者臨床預(yù)后不僅與病情本身的嚴(yán)重程度有關(guān)，還與年齡、酗酒等不良嗜好有關(guān)。芬蘭一項(xiàng)關(guān)于SAP短期及長(zhǎng)期預(yù)后的回顧性隊(duì)列研究[40]顯示，60歲以下患者的10年生存率估計(jì)值<70%，60歲以上患者<30%。在最初的90 d隨訪期之后，48例(57.1%)酒精性SAP患者的死因與酒精有關(guān)。盡管年輕患者在SAP后具有良好的短期生存率，但遠(yuǎn)期生存率較差，酗酒是主要不良因素。一項(xiàng)前瞻性研究觀察了AP發(fā)作1年后腹部疼痛和殘疾的發(fā)生率及預(yù)測(cè)因素，結(jié)果顯示腹部疼痛和殘疾(嚴(yán)重疼痛導(dǎo)致患者失去工作的能力)是AP的潛在遠(yuǎn)期后遺癥，殘疾則與年齡小、吸煙和入住重癥監(jiān)護(hù)病房有關(guān)[41]。

當(dāng)前內(nèi)鏡下引流已成為WON的首選干預(yù)方式，但遠(yuǎn)期預(yù)后尚需觀察。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，WON內(nèi)鏡干預(yù)治療后的患者健康相關(guān)生活質(zhì)量(health-related quality of life, HR-QOL)較腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)和炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者更好；與健康對(duì)照組相比，WON內(nèi)鏡治療后出現(xiàn)外分泌功能不全患者的HR-QOL明顯較差[42]。人體的靜息能量消耗(resting energy expenditure, REE)主要用于維持機(jī)體細(xì)胞、器官的正常功能和人體的覺(jué)醒狀態(tài)。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，WON患者的REE增加預(yù)示其肌肉和脂肪組織的損失增加，臨床上可以使用REE來(lái)評(píng)估改善營(yíng)養(yǎng)支持的需求[43]。IPN患者再次入院非常普遍，其中發(fā)生過(guò)器官功能衰竭患者的計(jì)劃外再入院風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪[44]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突