魏明慧

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000）

目前我國(guó)臨床上應(yīng)用的COX-2抑制劑主要有兩種，羅非昔布和塞來(lái)昔布，在應(yīng)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中取得了較好的效果，同時(shí)胃腸道不良反應(yīng)也相對(duì)較小，因此臨床應(yīng)用頻率較高。但是在相關(guān)的研究指出，在應(yīng)用COX-2抑制劑過(guò)程中，可能存在一定的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[1]，其可能會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚的情況出現(xiàn)，本文這對(duì)這一情況進(jìn)行了綜述，為臨床更好的應(yīng)用COX-2抑制劑提供有效資料。

1 心肌肥厚概述

心肌肥厚一般見于心臟瓣膜病、高血壓以及急性心肌梗塞等疾病的并發(fā)癥。從宏觀上來(lái)看，心肌肥厚的主要表現(xiàn)為心肌纖維化和心肌細(xì)胞肥大導(dǎo)致的心肌重構(gòu)，同時(shí)還可能伴有不同程度的膠原異常增生，其中體現(xiàn)最明顯的就是心肌內(nèi)冠脈小血管和心肌間質(zhì)周圍膠原的沉積。心肌肥厚會(huì)使心臟很多蛋白質(zhì)、細(xì)胞以及酶出現(xiàn)異常表達(dá)，因此，COX-2在心肌肥厚中的表達(dá)具有一定的特異性。

2 COX-2在心肌肥厚中的作用

在健康的機(jī)體中發(fā)現(xiàn)COX-2存在的幾率非常小，在很多心肌損傷疾病中均會(huì)發(fā)現(xiàn)COX-2，尤其在心衰患者中可發(fā)現(xiàn)COX-2，其呈高表達(dá)，目前臨床對(duì)于COX-2在心肌損傷疾病中的高表達(dá)是利還是弊仍然存在爭(zhēng)議。在成年人心肌中，COX-2的高表達(dá)可避免缺血再灌注損傷，在基因工程鼠中，COX-2不足則可能會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化的出現(xiàn)，以上情況均顯示，COX-2具有一定的心臟保護(hù)作用。在相關(guān)研究中也顯示，在急性心肌梗死發(fā)生后，抑制COX-2更利于心室的重構(gòu)和心臟功能的恢復(fù)[2]。因此，在不同的心肌損傷模型中，COX-2顯示出了不同的作用。

3 COX-2抑制劑對(duì)心肌肥厚的作用

蛋白激酶B(Protein Kinase B,PKB又稱AKT)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3 kinase,PI 3 K)共同構(gòu)成了與心肌肥厚密切相關(guān)的信號(hào)通路。AKT具有調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血管生成以及心肌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，當(dāng)出現(xiàn)心肌肥厚逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樾牧λソ邥r(shí)，AKT蛋白激酶的水平也會(huì)出現(xiàn)明顯的上升。在一項(xiàng)關(guān)于塞來(lái)昔布對(duì)心肌肥厚以及AKT信號(hào)的研究中指出，在離體的兔心肌細(xì)胞中，對(duì)AKT的抑制可以有效緩解心肌肥厚，同時(shí)也會(huì)降低心肌細(xì)胞的蛋白合成[3]。塞來(lái)昔布在不同的濃度下，可以不同程度的抑制胰島素誘導(dǎo)的AKT的磷酸化，同時(shí)也減緩了心肌肥厚向心力衰竭的發(fā)展。在相關(guān)動(dòng)物模型試驗(yàn)中顯示，在塞來(lái)昔布的應(yīng)用過(guò)程中，其能夠緩解左心室肥大及其收縮功能障礙，同時(shí)還會(huì)降低動(dòng)物模型的死亡率。在既往的轉(zhuǎn)基因鼠模型的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠處于短時(shí)間的AKT高表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致代償性心肌肥厚，但是長(zhǎng)時(shí)間的AKT高表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致失代償性心肌肥厚，小鼠表現(xiàn)為心肌收縮功能降低和左心室肥大，同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間的AKT低表達(dá)會(huì)導(dǎo)致代償性心肌肥厚[4]。因此，COX-2的抑制作用在心肌肥厚中的作用與COX-2的含量大小以及其主要表達(dá)細(xì)胞和誘導(dǎo)時(shí)間有一定的關(guān)系。

4 COX-2抑制劑對(duì)心肌肥厚影響的可能機(jī)制

目前，臨床對(duì)于COX-2抑制劑對(duì)心肌肥厚影響機(jī)制上未完全明確，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀后發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制主要有以下三點(diǎn)：（1）COX-2抑制劑對(duì)于血壓的影響，通過(guò)對(duì)血壓的影響導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。（2）COX-2抑制劑通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)中的作用，來(lái)緩解心肌肥厚；（3）COX-2 抑制劑通過(guò)降低左室心肌細(xì)胞Akt,GSK-3,mTOR的磷酸化水平來(lái)避免肥厚性心肌重構(gòu)并改善心室功能。

5 小 結(jié)

在心肌肥厚的不同發(fā)展階段，COX-2的表達(dá)量均不同，因此COX-2 抑制劑對(duì)于心肌肥厚產(chǎn)生的作用也不相同，其中存在著正向和負(fù)向作用，因此在應(yīng)用COX-2 抑制劑時(shí)，可根據(jù)心肌肥厚的發(fā)展程度進(jìn)行選擇性使用。