張夢雨，賀雨潔

（西北農(nóng)林科技大學，陜西 咸陽 712100）

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

1.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細胞才具有的細胞器，存在于細胞質(zhì)當中，外形如同囊腔和細管，內(nèi)部連通，隔絕細胞質(zhì)基質(zhì)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞膜系統(tǒng)的一部分，外部連接細胞膜，內(nèi)部連接細胞核外膜，同時連接細胞中的各種結(jié)構(gòu)，使之成為一個整體。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)最主要的功能是合成蛋白質(zhì)，并且對蛋白質(zhì)進行加工和運輸，同時內(nèi)質(zhì)網(wǎng)還具有脂類合成、解毒和鈣池的作用[1]。

1.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激指的是在低氧、蛋白糖基化障礙、鈣離子紊亂等刺激下，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)紊亂的病理過程，這是一種亞細胞層次的應激[2]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激分為三種類型，第一種是未折疊蛋白質(zhì)反應，此時折疊錯誤蛋白或者未折疊蛋白質(zhì)會在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的囊腔內(nèi)聚集[1]；第二種應激類型是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負荷反應，此時蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)部大量聚集；第三種是固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應，此時會有嚴重的膽固醇缺失，引發(fā)固醇調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合通路蛋白產(chǎn)生反應。一定程度的UPR能夠減輕ERS，幫助內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復功能，但是過強或者時間過長的UPR，會通過不同的路徑誘導細胞凋亡。因此，UPR既能夠?qū)毎鸬奖Ｗo作用，還對細胞有毒性作用。ERS過程中細胞存活和細胞凋亡同時被激活，一方面能夠通過應激蛋白適應新的內(nèi)部環(huán)境，另一方面會引導細胞凋亡基因進行表達。

1.3 低氧微環(huán)境和ERS的關(guān)系

氧在高等動物的生命過程中占據(jù)著極其重要的地位。當細胞組織中的氧含量不能夠提供正常細胞的氧需求時，就會造成低氧微環(huán)境[2]。當機體中存在腫瘤、心血管疾病、腎臟疾病等疾病時，就會伴隨低氧微環(huán)境的產(chǎn)生。低氧是導致ERS的主要原因之一，因此ERS和上述能造成低氧微環(huán)境的疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。如果低氧時間過長時，ERS會損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能，導致細胞凋亡[3]。

2 內(nèi)置網(wǎng)應激和相關(guān)疾病

2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和腎臟疾病

腎臟需要合成蛋白質(zhì)數(shù)量約占身體總量的42%，這表明腎臟細胞是ERS高度敏感的部位。目前，有關(guān)ERS在腎臟疾病病理過程中的作用研究是學者們極感興趣的研究方向之一。BiP等分子伴侶在腎臟中具有連續(xù)分布的特性，這表明這個伴侶分子參與到腎臟細胞的蛋白質(zhì)合成過程，并且影響著蛋白質(zhì)折疊和運輸。利用基因技術(shù)把變異的BiP基因植入小白鼠體內(nèi)，純合子小白鼠無法適應內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，在出生不久后死亡；雜合子小白鼠也會隨著年齡增長出現(xiàn)腎小管萎縮等疾病。這表明BiP基因與腎臟維持結(jié)構(gòu)和功能正常有很密切的關(guān)系。腎臟器官的眾多疾病和腎臟細胞內(nèi)部的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激有密切關(guān)系，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)定能夠有效減緩或者治療腎臟疾病。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和腫瘤

當腫瘤在機體內(nèi)部產(chǎn)生時，會導致局部供血和供氧的減少，加劇氧含量的消耗，最終在腫瘤局部形成一個低氧微環(huán)境。低氧會誘發(fā)腫瘤細胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，從而保證腫瘤細胞的生存。在對抗黑素瘤時，通過加入P4HB抑制蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶能夠有效減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，加速黑素瘤細胞的死亡，增強黑素瘤治療效果[4]。細胞能夠產(chǎn)生葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白來協(xié)助蛋白質(zhì)正確折疊和組裝。UPR的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子就是葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白，并且該蛋白會在惡性腫瘤中高度表達。在腫瘤創(chuàng)造的低氧微環(huán)境內(nèi)，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白的高度表達能夠減少細胞凋亡，幫助腫瘤細胞對抗化學藥物引發(fā)的細胞凋亡，幫助腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性和免疫耐受性。因此，綜合眾多研究，ERS已經(jīng)是治療腫瘤的研究熱點，在腫瘤治療中具有很重要的作用。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和心血管疾病

高血壓目前是心血管疾病中患病率最高的疾病，在發(fā)病過程還會伴隨著心肌肥厚和血管重構(gòu)等并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的通路蛋白和高血壓中的血管重構(gòu)和左室肥厚有密切關(guān)系，這些蛋白包括CHOP、BiP、Ero1-La、GRP78等蛋白。在高血壓發(fā)展的早期會有CHOP引導的ERS，在血壓上升期間還有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應GRP78的高度表達，這表明CHOP、GRP78和高血壓的病理過程有非常密切的關(guān)系，是心肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激失衡的結(jié)果。隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)研究和臨床醫(yī)學的不斷發(fā)展，研究表明ERS三條通路的重要分子能夠維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但是過度的ERS會激發(fā)CHOP等凋亡途徑，導致ERS通路中的GRP78等異常表達，引發(fā)細胞損傷凋亡，這表明ERS和心血管疾病有密切關(guān)系。因此，明確ERS機制，能夠通過ERS找到治療心血管疾病的切入點。

3 結(jié)論

分析內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和低氧微環(huán)境的關(guān)系，研究內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應和腫瘤、心血管疾病、腎臟疾病等疾病的病理關(guān)系，能夠為以上疾病的治療提供新的切入點，幫助醫(yī)學研究者開發(fā)出更加有效地治療藥物，減輕病人痛苦，提升當代社會的醫(yī)學水平。