秦曉丹，邢桂紅，候曉云，丁琦

本溪市中心醫(yī)院，遼寧本溪117000

近年來，2型糖尿病的患病率逐年上升，已成為威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題[1]。2型糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主的全身性疾病，可累及全身多個器官或組織，如心臟、腎臟、四肢等。大血管病變是2型糖尿病最常見的并發(fā)癥，也是患者致死、致殘的最主要原因。據(jù)報道，超過70%的糖尿病患者死于大血管病變[2]。因此，早期識別2型糖尿病大血管病變的高危人群，并及時采取有效的干預(yù)措施，對降低大血管病變的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。目前，關(guān)于2型糖尿病大血管病變的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。有研究認(rèn)為，血管動脈粥樣硬化既是2型糖尿病大血管病變的病理基礎(chǔ)，又是加速大血管病變產(chǎn)生的重要因素[3]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一種由肝臟合成的絲氨酸激酶，可促使體內(nèi)LDL-C累積，生理情況下隨機(jī)體內(nèi)膽固醇水平變化而呈晝夜節(jié)律變化。有研究報道，PCSK9異常激活與糖脂代謝異常密切相關(guān)，而脂代謝異?？蓪?dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞中膽固醇、膽固醇脂大量沉積，從而形成動脈粥樣硬化斑塊[4]。IL-18是由淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等合成并分泌的促炎癥細(xì)胞因子。ESMAILBEIG等[5]研究報道，IL-18大量分泌可通過誘導(dǎo)IFN-γ釋放，介導(dǎo)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。由此推測，PCSK9、IL-18可能參與2型糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展，但目前相關(guān)研究報道較少。本研究觀察了2型糖尿病并發(fā)大血管病變患者血清PCSK9、IL-18水平變化，并探討其臨床意義?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年3月—2019年3月本溪市中心醫(yī)院收治的2型糖尿病患者193例。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：典型糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L，或在口服葡萄糖耐量試驗后2 h血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②頸動脈內(nèi)膜—中層厚度<0.9 mm，即入組時未并發(fā)大血管病變[7]；③常規(guī)口服降糖藥物并結(jié)合飲食、運動等控制血糖，未曾接受胰島素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎功能嚴(yán)重障礙者；②合并自身免疫性疾病、急慢性感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤者；③合并其他可能影響本研究結(jié)果的心血管疾病者；④合并糖尿病酮癥酸中毒或其他可能影響本研究結(jié)果的糖尿病并發(fā)癥者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。所有患者經(jīng)正規(guī)治療血糖控制穩(wěn)定后出院，出院后規(guī)律服藥，6個月后頸動脈高分辨率B超檢查發(fā)現(xiàn)，并發(fā)大血管病變67例(大血管病變組)、未并發(fā)大血管病變126例(單純糖尿病組)。其中，大血管病變組男39例、女28例，年齡46～77(60.82±9.11)歲，BMI(23.76±1.82)kg/m2，糖尿病病程(9.82±3.04)年；單純糖尿病組男71例、女55例，年齡43～79(61.25±8.63)歲，BMI(23.50±1.97)kg/m2，糖尿病病程(9.23±3.49)年。同期選擇在本溪市中心醫(yī)院體檢健康的志愿者60例(正常對照組)，男38例、女22例，年齡45～72(61.95±8.27)歲，BMI(22.98±1.64)kg/m2。三組性別、年齡、BMI具有可比性，大血管病變組與單純糖尿病組糖尿病病程亦具有可比性。本研究經(jīng)本溪市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象或其家屬知情同意。

1.2 方法 所有研究對象入組后，采用歐姆龍HEM-7124電子血壓計測量血壓(SBP、DBP)。

2型糖尿病患者入院次日，健康志愿者體檢當(dāng)日，采集空腹肘靜脈血5 mL，室溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min、離心半徑12 cm，取上層血清，檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)以及血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、PCSK9、IL-18。FPG檢測采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c檢測采用離子交換色譜法，F(xiàn)INS檢測采用化學(xué)發(fā)光法，血清TC、TG檢測采用氧化酶法，血清HDL-C、LDL-C檢測采用均相酶比色法，上述檢測試劑盒均購自美國R&D公司，檢測儀器為BS-320全自動生化分析儀。血清PCSK9、IL-18檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，酶標(biāo)儀及檢測試劑盒均購自江蘇普昀生物技術(shù)有限公司。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較 見表1、2。

表1 三組血壓、FPG、HbA1c、FINS比較

表2 三組TC、TG、HDL-C、LDL-C、PCSK9、IL-18比較

2.2 2型糖尿病并發(fā)大血管病變患者血清PCSK9、IL-18水平與血壓、糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系 2型糖尿病并發(fā)大血管病變患者血清PCSK9水平與SBP、FPG、HbA1c、FINS及血清TC、TG、LDL-C水平均呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.462、0.395、0.317、0.376、0.350、0.368、0.425，P均<0.05)，與血清HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.411，P<0.05)；血清IL-18水平與SBP、FPG、HbA1c、FINS及血清TC、TG、LDL-C水平均呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.358、0.332、0.402、0.365、0.411、0.403、0.369，P均<0.05)，與血清HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.324，P<0.05)。

2.3 血清PCSK9、IL-18水平對2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變的預(yù)測效能 ROC曲線分析顯示，血清PCSK9水平預(yù)測2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變的曲線下面積(AUC)為0.848(95%CI：0.811～0.885)，最佳截斷值為97.86 ng/mL，此時其預(yù)測2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變的敏感度為88.06%、特異度為86.51%、準(zhǔn)確度為87.05%；血清IL-18水平預(yù)測2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變的AUC為0.790(95%CI：0.749～0.832)，最佳截斷值為119.05 pg/mL，此時其預(yù)測2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變的敏感度為83.58%、特異度為80.95%、準(zhǔn)確度為81.87%；血清PCSK9、IL-18水平聯(lián)合預(yù)測2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變的AUC為0.912(95%CI：0.886～0.937)，其預(yù)測2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變的敏感度為92.54%、特異度為91.27%、準(zhǔn)確度為91.71%。

3 討論

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，目前全球約有4.25億糖尿病患者，按現(xiàn)有增長速度在2045年預(yù)計將超過7億患者[8]。我國是糖尿病高發(fā)國家之一。據(jù)調(diào)查，至2010年，我國18歲以上成年人糖尿病患病率高達(dá)11.6%[9]；2013年一項全國范圍的糖尿病調(diào)查顯示，我國糖尿病患者已達(dá)1.14億[10]。2型糖尿病是糖尿病的主要類型，是由于胰島β細(xì)胞分泌胰島素不足或靶細(xì)胞對胰島素的敏感性降低所致的，以高血糖為主要特征的慢性非傳染性疾病[1]。2型糖尿病是血管病變的獨立危險因素。有研究報道，2型糖尿病患者大血管病變的發(fā)生率為25%，主動脈、冠狀動脈、腦動脈等大血管病變是導(dǎo)致2型糖尿病患者死亡的主要原因[11]。因此，早期預(yù)測2型糖尿病大血管病變的發(fā)生風(fēng)險并及早干預(yù)，對改善患者預(yù)后具有重要意義。

2型糖尿病患者大血管病變的病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，而糖脂代謝紊亂及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化密切相關(guān)[12]。PCSK9是一種含692個氨基酸的分泌型絲氨酸激酶，由肝臟合成并分泌。在健康人體內(nèi)PCSK9波動較大，禁食后降低，而餐后明顯升高，其水平隨膽固醇合成呈晝夜節(jié)律變化。近年研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9表達(dá)升高可抑制肝細(xì)胞表面的LDL-C受體表達(dá)，減少人體對LDL-C攝取，進(jìn)而使血液中LDL-C水平升高[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠胰島β細(xì)胞瘤βTC-3細(xì)胞中PCSK9 mRNA表達(dá)明顯升高[13]，由此推斷PCSK9可能介導(dǎo)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程。張興渝等[14]研究發(fā)現(xiàn)，抑制PCSK9表達(dá)可激活葡萄糖激酶，從而使血糖水平降低。上述研究結(jié)果表明，PCSK9可能通過影響糖脂代謝過程而介導(dǎo)動脈粥樣硬化形成。IL-18是一種促炎癥因子，可通過激活T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞而刺激免疫細(xì)胞大量合成細(xì)胞因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。糖尿病患者在長期高糖環(huán)境刺激下常發(fā)生不同程度炎癥反應(yīng)。AL-RUBEAAN等[15]研究報道，IL-18能夠通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。GHODSIAN等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化斑塊中IL-18及其前體pro-IL-18表達(dá)明顯升高，由此推測IL-18可能參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程。上述研究提示，糖尿病患者IL-18異常表達(dá)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可能在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中發(fā)揮重要作用。但目前PCSK9、IL-18與2型糖尿病大血管病變關(guān)系的報道相對較少。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與體檢健康的志愿者比較，2型糖尿病患者存在不同程度糖脂代謝紊亂狀態(tài)，并且并發(fā)大血管病變患者糖脂代謝紊亂程度較未并發(fā)大血管病變患者更為嚴(yán)重，提示2型糖尿病患者糖脂代謝紊亂可能與大血管病變的發(fā)生有關(guān)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病并發(fā)大血管病變患者血清PCSK9、IL-18水平與SBP、FPG、HbA1c、FINS及血清TC、TG、LDL-C水平均呈正相關(guān)關(guān)系，與血清HDL-C水平均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步證實，PCSK9可能通過影響糖脂代謝紊亂而參與2型糖尿病大血管病變過程，糖脂代謝紊亂激活了血管壁炎癥反應(yīng)，促使炎癥細(xì)胞釋放大量炎癥因子，如IL-18，加速胰島β細(xì)胞壞死、凋亡，從而造成糖脂代謝紊亂惡性循環(huán)，促進(jìn)了動脈粥樣硬化發(fā)生。

本研究ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清PCSK9、IL-18水平對2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變均具有較高的預(yù)測價值，其AUC分別為0.848、0.790，而二者聯(lián)合時預(yù)測價值更高，其AUC高達(dá)0.912。因此，早期檢測血清PCSK9、IL-18水平，可預(yù)測2型糖尿病患者大血管病變的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，2型糖尿病并發(fā)大血管病變患者血清PCSK9、IL-18水平明顯升高，二者可能通過介導(dǎo)糖脂代謝紊亂參與2型糖尿病大血管病變的發(fā)生過程。血清PCSK9、IL-18水平可用于預(yù)測2型糖尿病并發(fā)大血管病變，二者聯(lián)合時預(yù)測價值更高。