彭友晉，王玲玲，李飛浪，張靖雪

(四川省廣安市人民醫(yī)院婦科，四川 廣安 638000)

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)作為最常見的卵巢惡性腫瘤發(fā)病類型，患者比例可達(dá)85%～90%[1，2]。相關(guān)Meta分析表示腫瘤細(xì)胞減滅率每增加10%，晚期EOC患者中位生存期可提高5.5%[3]，有較大臨床應(yīng)用優(yōu)勢。然而由于EOC腫瘤極易穿透包膜，晚期在盆腔、腹腔部分組織表面可存在廣泛為播散與種植轉(zhuǎn)移[4]，手術(shù)效果可受到一定限制，可殘余散在的微小癌灶，復(fù)發(fā)率較高，術(shù)后開展輔助化療必要性較大，當(dāng)代臨床仍推薦以紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物為首選化療方案[5]。雖然卵巢癌對化療藥物敏感性較高，但介于腹膜-血漿屏障的存在，安全用藥劑量下局部難以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的藥物濃度，對患者預(yù)后可產(chǎn)生負(fù)面影響[6]。本研究旨在將常規(guī)靜脈給藥聯(lián)合以腹腔熱灌注給藥應(yīng)用于晚期EOC術(shù)后輔助化療。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月至2014年12月我院收治的108例晚期EOC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合晚期EOC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；卡氏評分顯示對治療方法基本可耐受患者入組。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷為其他類型卵巢癌；存在其他部位原發(fā)性惡性腫瘤或腹盆腔以外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；伴有腸粘連、腸梗阻、糖尿病、甲狀腺疾病或肝腎功能障礙；合并腹腔嚴(yán)重感染、自身免疫性疾病或凝血功能異常；對研究所用化療藥物有過敏反應(yīng)；6個化療周期內(nèi)采取其他任何抗腫瘤干預(yù)。根據(jù)不同治療方法將其分為聯(lián)合組47例與對照組61例，兩組基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法對照組于術(shù)后2周時開展靜脈化療，化療前常規(guī)口服地塞米松并注射苯海拉明、西咪替丁預(yù)防不良反應(yīng)，給予紫杉醇注175 mg/m2+順鉑75 mg/m2，均稀釋于生理鹽水后靜脈滴注，d1，以21 d為1個治療周期。聯(lián)合組患者于手術(shù)關(guān)閉腹膜前確保腹水盡量排空，在盆腔與下腹各留置2根引流管交叉固定于體表，將順鉑60 mg/m2用BR-TRG-II型體腔熱灌注治療系統(tǒng)，維持腹腔內(nèi)藥液體積在1.5～2.5 L，以500 ml/min灌注速度治療1 h，結(jié)束后保留約1L藥液，協(xié)助患者改變體位使藥液均勻分散，保留6 h后打開引流管放出藥液d1、d3、d5，于d14時開展與對照組一致的靜脈化療，均以21 d為1個治療周期。兩組患者至少接受6個周期療程，隨訪時間最長持續(xù)5年，定期行盆腔檢查、影像學(xué)檢查，如存在腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展相關(guān)指征，需及時復(fù)查血液常規(guī)、生化指標(biāo)與腫瘤標(biāo)志物，并遵照相關(guān)指南定制長期健康計劃評估，治療后1年內(nèi)每2個月隨訪1次，1～2年期間每4個月隨訪1次，3～5年期間每6個月隨訪1次；將失訪病例作為生存分析刪失項目的同時，記錄隨訪時間長短及失訪原因。

1.3 觀察指標(biāo)于治療前及治療6個周期后，常規(guī)采集患者靜脈血提取血清標(biāo)本，采用糖鏈抗原125(CA125)、高遷移率蛋白A2(HMGA2)、人附睪蛋白4(HE4)試劑盒作定量檢測。于治療6個周期后，參考生命質(zhì)量問卷-卵巢癌28(QLQ-OV28)[8]，分別從腹部/消化道癥狀、周圍神經(jīng)病變、化療副作用、激素/圍絕經(jīng)期癥狀、身體意象、對疾病治療的態(tài)度、性功能作出評估，每個條目以1～4分表示“沒有”～“非?！保?jǐn)?shù)越高表示生命質(zhì)量越低。于治療6個周期后，借助世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST1.1)對治療效果進(jìn)行評估，完全緩解：影像學(xué)檢查可見病灶消失，病理淋巴結(jié)直徑≤10 mm；部分緩解：影像學(xué)檢查可見最大病灶直徑縮小≥30%，其余病灶未見增大；進(jìn)展：影像學(xué)檢查可見最大病灶增大20%或有新發(fā)病灶；穩(wěn)定：病灶變化情況在PR、PD界定標(biāo)準(zhǔn)之間；客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)發(fā)生程度按照CTCAE v5.0[10]，分別對骨髓細(xì)胞過少、消化不良、急性腎損傷、外周神經(jīng)障礙、室上性心動過速等常見毒副反應(yīng)進(jìn)行評級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以例數(shù)(百分率)描述，組間比較采用Pearson卡方檢驗，等級計數(shù)資料比較采用Mann-Whitney秩和檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間同一時間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)不同時間比較采用Studen’st檢驗；生存期分析采用Kaplan-Meier法，繪制生存函數(shù)曲線并返回中位生存期及置信區(qū)間(95%CI)，組間比較采用對數(shù)秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組短期療效比較治療6個周期后，聯(lián)合組客觀緩解率明顯高于對照組(P<0.05)，但復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組短期療效比較 [n(%)]

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較治療6個周期后，兩組血清CA125、HMGA2、HE4水平均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清CA125、HMGA2、HE4水平比較

2.3 兩組生命質(zhì)量評分比較治療6個周期后，聯(lián)合組QLQ-OV28腹部/消化道癥狀評分及總分均明顯低于對照組(P<0.05)，其余評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療后QLQ-OV28各維度評分比較 (分)

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較治療6個周期后，兩組各項毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組療程內(nèi)毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n)

2.5 兩組生存期比較聯(lián)合組中位生存期為52個月(47.603～55.573月)，對照組為44個月(40.129～48.892月)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log Rankχ2=4.791，P= 0.029)。見圖1。

圖1 兩組生存函數(shù)比較

3 討論

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，CA125是婦科腫瘤患者常規(guī)化驗指標(biāo)，多分布于胚胎體腔上皮組織，正常成人體內(nèi)幾乎不能檢出，但對于血清異常表達(dá)CA125≥35 U/ml，可作為EOC早期篩查的獨立預(yù)測因子；HMGA2是在細(xì)胞核內(nèi)分布強(qiáng)水溶性的高電泳遷移率小分子蛋白，同樣在胚胎時期高表達(dá)，在分化良好的組織中幾乎無法檢出，目前已證實對EOC、膀胱癌、胰腺導(dǎo)管癌等上皮性惡性腫瘤中可對癌前病變起決定性推進(jìn)作用；HE4隸屬Whey酸性蛋白家族分泌蛋白，由于具有器官特異性，在女性生殖系統(tǒng)上皮細(xì)胞表達(dá)較高，三者均與EOC生物學(xué)行為密切相關(guān)，有較高預(yù)后預(yù)測價值[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清CA125、HMGA2、HE4水平均有明顯減低，其中聯(lián)合組減低幅度更大，這表明聯(lián)合療法可有效清除晚期EOC術(shù)后潛在病灶，究其原因可能與大劑量紫杉醇聯(lián)用順鉑可有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從根源上抑制低分化惡性腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為，減低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)與釋放。因而通過上述標(biāo)志物變化特征可良好反映出EOC化療療效，可在往后的研究中借助相關(guān)性模型加以證實；此外，兩組各項毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較差異較小，但由于對胃腸道產(chǎn)生直接化學(xué)作用，需重視腹腔熱灌注化療的不良反應(yīng)防治措施，也因未見疊加其他靜脈化療相關(guān)毒副反應(yīng)，總體上可視為安全可靠的治療方法。

有學(xué)者表示，腹腔熱灌注化療除能強(qiáng)化腫瘤組織深部細(xì)胞攝取藥物，還可提高鉑類化療藥物與其細(xì)胞DNA交聯(lián)穩(wěn)定性，并針對腫瘤組織中心細(xì)胞與外周細(xì)胞因異常增殖引起的胞質(zhì)酸堿性、溫敏性差異，達(dá)到多重殺傷目的[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療效果及生命質(zhì)量顯著優(yōu)于對照組，尤其腹部/消化道癥狀方面改善效果更為理想，且生存期顯著較對照組更長，提示聯(lián)合治療能對晚期EOC取得更突出的短期療效，并有效控制疾病進(jìn)展，由于緩解腹水、腹痛、呼吸困難等癥狀，生命質(zhì)量獲得較大改善，患者更易于耐受長期治療，從而有助于延長其生存時間；推測其原因認(rèn)為，EOC細(xì)胞的溫度敏感性較正常細(xì)胞更為突出，因此采用同種藥物的前提下，熱灌注化療相較于靜脈化療更具選擇性，對正常細(xì)胞損傷減少，尤其腹盆部體征獲得極大改觀，不再困擾患者生命質(zhì)量，患者更傾向于積極配合治療，因此遠(yuǎn)期生存情況良好。但由于目前熱灌注化療的時機(jī)仍不甚明確，本研究所得結(jié)果提供參考有限，尚需建立多中心研究予以驗證。

綜上所述，大劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療晚期EOC能獲得較為理想的臨床療效，患者血清腫瘤標(biāo)志物水平降低，生命質(zhì)量水平升高，生存期得以延長，且加用腹腔熱灌注化療并未增加消化系統(tǒng)以外的毒副作用發(fā)生風(fēng)險，安全性在可控范圍內(nèi)，具有較高臨床應(yīng)用價值。