黃曉璐，李菁

抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA) 相關(guān)性血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)是一類毛細血管和小動脈、小靜脈受累，導致全身多系統(tǒng)、多臟器損害的疾病，包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyan-giitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis polyangiitis，GPA) 和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(esoinophilic granulomatosis with polyangiltis, EGPA)[1]。AAV以血清中能檢測到致病性ANCAs為突出特點，病理以小血管全層炎癥、壞死，伴或不伴肉芽腫形成為特征，臨床表現(xiàn)多樣化，可累及皮膚、眼耳鼻、上下呼吸道、腎臟及神經(jīng)等多個系統(tǒng)。 神經(jīng)系統(tǒng)雖然經(jīng)常被累及，但以周圍神經(jīng)損害較為常見，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)包括顱神經(jīng)損害則較為少見。已有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在不同類型的AAV中，神經(jīng)系統(tǒng)受累的好發(fā)部位及發(fā)病率各不相同[2-6]，臨床上容易被忽視及誤診，因此提高對AAV中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的認識是十分必要的。本文主要對AAV相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預后評估進行綜述。

1 流行病學

盡管AAV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損害并不少見，但CNS病變的發(fā)生率較低，目前尚缺乏大樣本的流行病學數(shù)據(jù)，多為個案報告或小樣本數(shù)據(jù)。André等[2]對88例EGPA中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，EGPA患者周圍神經(jīng)病變最為常見、發(fā)生率高達51%，而CNS及顱神經(jīng)損害在EGPA中分別只占5%和3%。另據(jù)Ceri等[7]報道，神經(jīng)系統(tǒng)受累在GPA中發(fā)生率為22%～54%,主要病變類型是多發(fā)性單神經(jīng)炎；而CNS損害在GPA中僅占7%～11%，主要表現(xiàn)為腦出血。日本學者Kato等[8]報道，腦出血在GPA相關(guān)CNS病變中發(fā)生率為6%。在MPA中，高達55%～79%的病例有神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)[6]，周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累較為多見；CNS損害則相對少見，Decker等[3]報道其發(fā)生率為10%～30%。

2 發(fā)病機制

GPA累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的報道較為多見，最常見到3個主要結(jié)構(gòu)的受累：腦垂體、腦膜和腦脈管系統(tǒng)，相對應(yīng)的致病機制有所不同，包括鄰近結(jié)構(gòu)侵襲浸潤、CNS原位肉芽腫病變及全身血管炎的波及。具體表現(xiàn)為以下3種類型：首先,GPA具有侵襲鄰近結(jié)構(gòu)的特點，鼻咽腔等顱外肉芽腫性病變可擴展浸潤眼眶、視神經(jīng)、視交叉、顱神經(jīng)、腦膜和垂體；其次，肉芽腫性炎性改變可以累及CNS中大腦、腦膜、顱神經(jīng)和顱骨等結(jié)構(gòu)；最后，GPA作為一種系統(tǒng)性疾病，中動脈及小動脈的血管炎可直接累及腦和脊髓的血管系統(tǒng)，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)段性壞死性小血管炎，病理組織學上表現(xiàn)為淋巴細胞在血管壁各層的浸潤[9]。

目前尚無MPA累及CNS發(fā)病機制研究的報道，基于MPA小血管節(jié)段性纖維素樣壞死、無壞死性肉芽腫炎的病理特征，推測MPA累及CNS的發(fā)病機制與直接累及腦和脊髓中小血管以及血管壁各層的浸潤性炎性改變有關(guān)，但炎癥為何能穿透血腦屏障、是否存在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的高度選擇性尚未可知。

EGPA的臨床表現(xiàn)比GPA和MPA更為復雜。嗜酸性粒細胞和小血管炎是EGPA診斷和發(fā)病機制的重要基礎(chǔ)，因此EGPA中的組織損傷可能是壞死性血管炎和嗜酸性粒細胞增殖激活的共同結(jié)果，導致組織器官嗜酸性粒細胞浸潤沉積和顆粒性細胞毒蛋白釋放[2]。EGPA相關(guān)CNS損害可能源自血管炎和/或嗜酸性粒細胞介導的損傷，一些作者認為該損傷機制也與EGPA的周圍神經(jīng)病變有關(guān)[2]。

3 臨床表現(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)可在AAV初診階段被發(fā)現(xiàn)，也可以在復發(fā)后出現(xiàn)，甚至診斷前發(fā)現(xiàn)， Ma等[4]報道的一項29例單中心AAV中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的回顧性研究分析中提到，從AAV初診到出現(xiàn)CNS受累間隔的中位時間是12個月(9 ～31個月)。國外也有報道，從診斷EGPA到出現(xiàn)CNS病變間隔的中位時間為24個月，可能與EPGA易被漏診、誤診相關(guān)[2]。

AAV患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多種多樣。一般來說，當累及腦實質(zhì)和顱神經(jīng)時，常表現(xiàn)為單側(cè)肢體無力和/或感覺障礙、偏盲、抽搐、持續(xù)性頭痛、截癱、癲癇發(fā)作等局灶性損害癥狀，也可出現(xiàn)精神癥狀、人格變化、意識障礙甚至昏迷等多灶性、彌散性損害的癥狀；當腦垂體受累時，可出現(xiàn)尿崩癥的表現(xiàn)；顱神經(jīng)損害時，常出現(xiàn)周圍性面癱、眼球運動障礙等；脊髓損傷則非常少見，時有病例報告肥厚性硬腦脊膜炎合并脊髓壓迫癥等較為罕見的表現(xiàn)[10-11]。此外，還有個例報道EGPA相關(guān)的可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)[12]，可見MRI T2加權(quán)像顯示雙側(cè)枕、頂葉白質(zhì)高信號的典型表現(xiàn)，應(yīng)用降壓治療后，復查影像學異常信號消失，四肢無力癥狀好轉(zhuǎn)。

3.1 不同類型AAV腦實質(zhì)病變

GPA的主要CNS表現(xiàn)為:(1)腦膜炎：例如常表現(xiàn)為伴有頭痛和顱神經(jīng)病的肥厚性腦膜炎;(2)腦動脈血管炎(CNS血管炎)：導致缺血性腦梗死、出血性腦病變(包括腦室出血、腦內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔出血)以及動靜脈血栓形成[4,9,13-14]；另有罕見報道在不同的血管區(qū)域同時出現(xiàn)多發(fā)性腦出血(SMICH)[8]。

MPA相關(guān)CNS病變非常少見，有限的病例報告多為腦卒中、腦實質(zhì)內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)、肥厚性腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，以缺血性腦病最多見[15]。

EGPA周圍神經(jīng)病變多見，CNS受累相對少見，文獻報道最常見為腦梗死和蛛網(wǎng)膜下腔出血[2,5,16]。André等[2]報道了88例EGPA合并CNS損害的患者，52%表現(xiàn)為缺血性腦血管病變(46/88)，33%為視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視神經(jīng)炎和皮質(zhì)盲區(qū)引起的視力減退(28/85)，24%為腦內(nèi)出血和/或蛛網(wǎng)膜下腔出血(21/88)，21%為顱神經(jīng)麻痹(18/88)；其中有25例患者有一種以上的CNS表現(xiàn)；隨訪發(fā)現(xiàn)，在81例可評估神經(jīng)系統(tǒng)治療反應(yīng)患者中，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥非常常見，約占43%。

3.2 顱神經(jīng)病變

顱神經(jīng)病變常見于EGPA,面神經(jīng)受累最為多見，其次為動眼神經(jīng)、三叉神經(jīng)、前庭耳蝸神經(jīng)，還有少見的舌咽神經(jīng)及迷走神經(jīng)受累[2，17]。

3.3 脊髓病變

AAV相關(guān)脊髓病變非常少見，文獻報告GPA合并脊髓病變較多，其次為EGPA，MPA合并脊髓病變罕見。臨床表現(xiàn)包括，出血后脊髓壓迫或原位脊髓腫塊、肥厚性腦膜炎、原發(fā)性硬腦膜血管炎及炎癥性脊髓炎，多數(shù)同時伴有其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)[10-11]。

絕大多數(shù)AAV相關(guān)CNS損害的病例，伴有非中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)[3,6,18]，而且表現(xiàn)多樣，例如GPA常見上呼吸道病變(鼻竇炎、鼻出血、鼻痂、鼻塞)和下呼吸病變(肺部浸潤性結(jié)節(jié))，EGPA常見哮喘，MPA常見出血性肺泡炎、腎臟病變(鏡下血尿、腎皮質(zhì)梗死、腎小球腎炎、腎衰竭)等。

4 診斷

由于CNS病變需要與多種疾病進行鑒別，包括感染、腫瘤、藥物和其他自身免疫性疾病，因此對AAV相關(guān)CNS受累的診斷具有挑戰(zhàn)性。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，腦組織活檢雖然被認為是診斷AAV相關(guān)CNS血管炎的金標準，但敏感性有限，且獲取組織相對困難，活檢創(chuàng)傷及風險性大，臨床操作性不高。其他輔助檢查手段如影像學，特別是腦血管MRI(MRA)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的缺血性病變檢測敏感度高，可同時顯示大面積腦梗死和廣泛的白質(zhì)病變，與小血管缺血性疾病影像學一致，但由于分辨率有限，對顱內(nèi)微小動脈狹窄顯示不佳，因此在鑒別AAV相關(guān)CNS損害方面缺乏特異性。此外，CT、MRA和常規(guī)血管造影術(shù)，只能偶爾顯示動脈瘤性和/或狹窄性病變，但是AAV累及的腦血管多為小血管，受累血管的大小往往低于這些成像技術(shù)的分辨率而顯示不清[19]。因此，無創(chuàng)的影像學檢查和有創(chuàng)的血管造影，對評價AAV合并CNS受累患者的血管炎都有局限性。Kato等[8]等分析24例GPA相關(guān)腦出血病例發(fā)現(xiàn)，14例(58%)為腦出血(其中6例為多發(fā)性腦出血)，其余10例(42%)為蛛網(wǎng)膜下腔出血。其中有11例患者行腦血管造影檢查，然而僅1例發(fā)現(xiàn)動脈瘤改變，其余腦血管造影沒有顯著發(fā)現(xiàn)[8]，提示常規(guī)腦血管造影對顯示血管炎病變的敏感性很低。其他檢查，如腦脊液、腦電圖等，對診斷AAV相關(guān)CNS損害也缺乏特異性。因此，大多數(shù)患者的診斷還是基于臨床特征，特別是非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，血清檢測出致病性ANCAs特別是PR3-ANCA、MPO-ANCA，以及組織病理(特別是肺、腎、鼻竇及結(jié)節(jié)性紅斑的活檢)結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，PR3-ANCA和MPO-ANCA這兩種血清致病性ANCAs在AAV相關(guān)CNS損害患者中檢測陽性率相似[20]，但它們影響CNS的模式和嚴重程度不同；來自日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，RP3-ANCA陽性者往往有更嚴重的神經(jīng)損傷和更廣泛的臟器損害[21]。

5 治療與預后

通常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累被認為是AAV患者的重要臟器損傷，因此其主要誘導治療方案為高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈環(huán)磷酰胺的免疫抑制治療，活動期或病情嚴重者，還可靜脈注射人免疫球蛋白或行血漿置換等，從長期來看血漿置換似乎不能降低死亡或終末腎病的發(fā)生率[22]。已有臨床試驗顯示，常規(guī)治療無效的患者改用利妥昔單抗進行誘導可能有效[23-25]。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、利妥昔單抗和霉酚酸酯等藥物可作為誘導緩解后維持治療的備選藥物[26-28]。臨床研究顯示，常規(guī)免疫抑制劑對于復發(fā)風險高的患者的維持緩解可能療效不足，而利妥昔單抗似乎更有效[29]。另外，近年發(fā)現(xiàn)補體激活的替代通路在AAV發(fā)病機制中有重要作用，其中C5aR阻滯劑小分子CCX168(商品名Avacopan)用于AAV誘導緩解治療的Ш期臨床試驗已證實其可能替代潑尼松，而且副作用較少，基于此結(jié)果進一步開展的Ш期臨床試驗(ADVOCATE研究)，用于AAV誘導緩解和維持緩解治療階段，初步結(jié)果已于2020年歐洲風濕病年會發(fā)布，未來可能成為替代糖皮質(zhì)激素治療AAV的藥物選擇[30]。

并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的AAV患者經(jīng)積極治療后，多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善[4,13]，但有文獻報道有CNS受累的AAV患者往往整體病情較重，可能和CNS受累范圍廣、因誤診漏診未及時加用免疫抑制劑和/或糖皮質(zhì)激素可能有關(guān)，若同時合并彌漫性多器官受累，往往提示整體預后不良[31]。Ma等[4]發(fā)現(xiàn)，在中國AAV患者中，CNS受累主要表現(xiàn)為腦缺血性病變；與無CNS受累的AAV患者相比，有CNS患者表現(xiàn)出更高的疾病活動度，同時伴發(fā)外周神經(jīng)系統(tǒng)受累的比例更高，但總生存率與未合并CNS損害者無明顯差異。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的發(fā)生可能與AAV其他器官受累的病情活動度有關(guān)，如彌漫性肺出血[7]。因此，除了嚴重器官受累和復發(fā)難治性患者應(yīng)用利妥昔單抗等經(jīng)典治療方法外，還可以考慮新的治療策略如C5a受體選擇性抑制劑Avacopan等[32]。

另外，目前大量研究表明，影響AAV患者預后的主要因素還是肺受累和腎功能損害，而繼發(fā)感染和心血管事件是導致死亡的主要原因[33]。來自日本的一項單中心回顧性研究分析小樣本數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，心肌損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和年齡大于65歲是老年MPA死亡的獨立預測因素[34]。究竟CNS病變是否對AAV生存有明顯影響，尚待更大樣本量及更長時間的隨訪研究進行探索。

綜上所述，AAV相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率低，起病可為急性或亞急性，臨床易漏診誤診，且臨床表現(xiàn)多樣；目前尚無特異性影像學表現(xiàn)，診斷仍主要依賴其他系統(tǒng)癥狀及血清學特異性抗體；積極控制原發(fā)病，有利于改善患者的臨床癥狀，合并其他重要臟器受累的患者可能預后較差。本文提示，當AAV患者出現(xiàn)CNS癥狀應(yīng)警惕原發(fā)病累及CNS的可能；以CNS癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的患者，在除外常見病因后，應(yīng)當注意詢問其他系統(tǒng)的癥狀、排查ANCA相關(guān)血管炎的可能；盡早明確診斷、給予精準治療，有利于改善患者長期生存及預后。