李磊，李錫澤，何竟

腦卒中是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，為全球第二大致死性疾病，占全球死亡人數(shù)的11.8%，僅次于心臟病[1-2]。其并發(fā)癥對患者后期功能恢復(fù)有顯著影響，其中腦卒中后疲勞是最普遍、最直接的因素之一。疲勞是一種缺乏軀體和精神能量的主觀感受和多維結(jié)構(gòu)，常表現(xiàn)為精疲力竭，失去原本能完成活動或工作的能力，與個體的身體、情感和心理體驗有關(guān)[3]。它是健康個體和患者都會存在的一種普通體驗，但較之正常疲勞在休息后能夠快速緩解不同，不正常的疲勞即使經(jīng)過休息也不能得到緩解，通常被認(rèn)為是病理性的[4]。而腦卒中后疲勞(Post-stroke fatigue，PSF)正是這種病理性、慢性、持續(xù)性的軀體乏力和精神乏力的綜合征，是卒中后的幸存者中的一種常見且痛苦的經(jīng)歷，其發(fā)病率高居不下，持續(xù)時間可達(dá)2年以上，嚴(yán)重影響卒中患者的功能恢復(fù)及生活質(zhì)量，并增加了卒中相關(guān)死亡率[5-6]。本文就卒中后疲勞評估方法、發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制和治療方法進(jìn)行綜述。

1 發(fā)生率

不同的研究分析發(fā)現(xiàn)PSF的發(fā)生率有明顯差異，國外文獻(xiàn)報道PSF的發(fā)生率在23%～85%[7]。如此大的差異可能由三方面原因造成，一是PSF尚無統(tǒng)一準(zhǔn)確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和評估量表[8]，使用不同的評估方法時，PSF的發(fā)生率存在很大差異。Hubacher等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用疲勞嚴(yán)重度量表(fatigue severity scale，F(xiàn)SS)評估時，PSF的發(fā)生率僅為16.1%，使用多維疲勞癥狀量表(multidimensional fatigue inventory，MFIS)評估時，發(fā)生率為35.5%，但是當(dāng)使用運動與認(rèn)知功能疲勞量表時，其發(fā)生率高達(dá)58.1%。二是不同的評估時間點影響PSF發(fā)生率，有學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)PSF在發(fā)病后1個月、6個月和12個月后進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)PSF的發(fā)病率分別為33%、23%和 21%[10]。Radman等[11]調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)病6個月和12個月時腦卒中患者PSF的發(fā)生率分別為30.5%和34.7%。三是抽樣人群不同也導(dǎo)致PSF的發(fā)病率不一致，有研究表明亞洲人群有更低的發(fā)病率[12]，這提示醫(yī)務(wù)人員要盡早識別PSF并對影響因素早期干預(yù)，做好PSF的疾病管理，以降低PSF的發(fā)生率。

2 發(fā)病機(jī)制及相關(guān)影響因素

現(xiàn)有研究對于PSF的具體發(fā)病機(jī)制原因不明，文獻(xiàn)報道多傾向多因素共同作用結(jié)果，具體影響因素綜述如下。

2.1 生物學(xué)因素 年齡是造成PSF發(fā)生的一個獨立生物學(xué)因素，不同年齡腦卒中患者，PSF發(fā)病率不一致，研究指出青年患者比老年患者更易于發(fā)生PSF[11]，這可能與青年患者與老年患者在回歸社會的積極性存在差異有關(guān)，青年患者主觀能動性更強(qiáng)，訓(xùn)練強(qiáng)度更大，頻率更高，疲勞感便更明顯[13]。Lerdal等[14]指出小于60歲的年輕患者比大于75歲的老年患者PSF的發(fā)病率更高，年齡和PSF兩者呈線性關(guān)系。性別是影響PSF發(fā)病率的另一生物學(xué)因素，研究發(fā)現(xiàn)在女性腦卒中患者中，疲勞的可能性明顯更高[15]。Kutlubaev[16]的研究發(fā)現(xiàn)PSF更易發(fā)生于女性患者，這可能是由于女性的內(nèi)分泌及應(yīng)激因素引起性別對疲勞有不同的定義和感受。但Snaphaan等[17]卻指出PSF與性別并沒有任何關(guān)系，一篇系統(tǒng)評價中，23項研究認(rèn)為性別與PSF沒有相關(guān)性[18]。一直以來，性別與PSF是否相關(guān)存在較大爭議，現(xiàn)有結(jié)論均是基于小樣本研究，需要更大樣本量的臨床研究進(jìn)一步支持證實。

2.2 發(fā)病部位 中風(fēng)部位是影響PSF的另一主要因素。有研究指出，相比于左側(cè)島葉受損和無島葉受損的腦卒中患者，PSF更多的發(fā)生于右側(cè)島葉卒中者[19]。Stein等[20]發(fā)現(xiàn)，與左半球腦卒中患者相比，右半球卒中者多伴有腦卒中后抑郁，PSF發(fā)生率也更高。PSF的嚴(yán)重程度與皮質(zhì)運動區(qū)的興奮性密切相關(guān)，皮質(zhì)病變患者在精神疲勞層面表現(xiàn)更顯著，皮質(zhì)損傷的患者在身體疲勞更明顯[13,21]。Lerdal等[22]指出腦干或基底節(jié)區(qū)卒中者更容易引發(fā)PSF，大范圍卒中患者的PSF發(fā)生率較小范圍者更高。Mutai等[23]指出PSF與右側(cè)病變、丘腦以及腦干病變有更高的相關(guān)性。

2.3 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)和慢性疲勞綜合癥是相關(guān)的。對于缺血性卒中患者他們普遍存在高血糖癥，而卒中急性期血清葡萄糖含量和FSS得分是相關(guān)的[24]。Ormstad等[22]也指出高血糖患者在急性腦梗期更易患PSF。Harbison等[25]研究血壓與PSF的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高血壓患者較正常者更易發(fā)生PSF，但是并沒有相關(guān)研究指出PSF是否與抗高壓藥物之間有相關(guān)性，這方面聯(lián)系有待進(jìn)一步研究。有學(xué)者指出，生化因素對PSF可能有促進(jìn)作用，炎癥以及神經(jīng)調(diào)節(jié)異常者都可能更易發(fā)生PSF[26]。

2.4 軀體功能 在腦卒中的早期，功能障礙的程度和PSF嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，體能耐力與PSF嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[27]。研究表明身體失調(diào)是腦卒中后常見的后遺癥，被認(rèn)為會導(dǎo)致PSF，相較于軀體功能完全恢復(fù)的患者，肢體功能沒有得到完全恢復(fù)的更容易感到疲勞，這可能是因為肢體活動時間減少導(dǎo)致儲備勢能下降，患者在活動時需消耗的體力更多，儲備的減少和消耗的增加導(dǎo)致患者軀體疲勞更為明顯[28]。

2.5 情緒因素 心理因素如焦慮和抑郁與PSF有一定的相關(guān)性[18]，兩者相互獨立又相互聯(lián)系，在很多評定抑郁的量表都包含疲勞程度的評定，而抑郁亦被認(rèn)為是導(dǎo)致腦卒中后疲勞的重要因素之一[29]。最近一項研究指出，PSF與輕度抑郁患者呈現(xiàn)正相關(guān)性，抑郁癥狀會使患者提前退出醫(yī)療活動和社會活動，精神疲勞程度加重，而PSF形成的身體乏力和能量缺失又會反向引起患者消極狀態(tài)，加重抑郁程度[13]。但是PSF也可能發(fā)生在沒有抑郁的患者，Werf等[30]指出只有38%的嚴(yán)重疲勞患者會伴隨抑郁存在，Inglesl等[31]研究結(jié)果顯示只有29%的患者兩種癥狀同時存在。

2.6 睡眠障礙 睡眠障礙是PSF發(fā)生的高危因素之一，研究表明PSF常與卒中前疲勞、卒中后睡眠障礙和白天嗜睡有關(guān)[18]。Barbour等[32]調(diào)查發(fā)現(xiàn)絕大部分患者認(rèn)為他們的疲勞源于腦卒中本身，但睡眠不好又促使疲勞的發(fā)生。優(yōu)質(zhì)睡眠和盡可能減少睡眠障礙對緩解PSF是有益的[33]，因此臨床上應(yīng)盡可能建立一個安靜舒適的睡眠環(huán)境，防止睡前不良刺激，并建立病人規(guī)律的睡眠作息時間。

2.7 疼痛 研究表明疼痛與PSF有一定聯(lián)系。許多腦梗死患者往往同時出現(xiàn)疼痛、疲勞和抑郁等癥狀，調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)PSF患者的癥狀的嚴(yán)重程度隨著同時出現(xiàn)癥狀的增多而增加，其中就包括疼痛[18]。這也提示臨床工作者對PSF患者疼痛的治療是有必要的，有可能會改善PSF的臨床癥狀。

3 評估方法

目前應(yīng)用于評估疲勞的量表比較多，主要包括：疲勞影響量表(fatigue impact scale，F(xiàn)IS)、個人強(qiáng)度目錄(check-list of individual strength，CIS)、FSS、馬斯特里赫特問卷(Maastricht questionnaire，MQ)、心境量表(profile of mood states，POMS)、疲勞評價量表(fatigue assessment scale，F(xiàn)AS)、簡明健康測量量表的活力分量表、單個問題及可視化模擬量表(visual analogue scale，VAS)、MFIS等[34]。2008年苗偉教授團(tuán)隊對MFIS進(jìn)行漢化修改，形成中文版多維疲勞癥狀量表(the Chinese version of multidimensional fatigue inventory-20, MFI-20)[35]。

最初設(shè)計時，這些量表的目標(biāo)指向并不是腦卒中患者，而用于多發(fā)性硬化、慢性疲勞綜合征、癌癥、慢性病等人群[8]，但在不同的疾病中其特異性和敏感性差距較大，Hubacher等[9]曾對FSS、MFIS和運動與認(rèn)知功能疲勞量表的敏感性和特異性進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MFIS的敏感性和特異性最高，分別為67.7%和71%；運動與認(rèn)知功能疲勞量表的敏感性和特異性居中，結(jié)果為54.5%和71%；而FSS的敏感性和特異性最低，僅為51.6%和61.3%，但因臨床上目前并沒有針對PSF特異性評估量表，疲勞程度的評定仍多從上述疲勞評估量表選擇使用。目前使用的CIS、FIS 和 FSS 這三種量表評價PSF患者的信度、效度均較好，F(xiàn)SS主要用于評價腦卒中患者當(dāng)前疲勞狀況的單維度量表，CIS和FIS作為多維度量表，反映問題較為全面，其中CIS多用于評估疲勞對腦卒中患者認(rèn)知功能的影響，而FIS則傾向于評估疲勞影響患者的社會功能[36]。

Mead等[37]研究了52種量表，發(fā)現(xiàn)FAS、簡明健康測量量表的活力分量表、POMS 中疲勞分量表、MFI-20、簡短疲勞量表(Brief Fatigue Inventory，BFI)這五種量表表面效度最好，但BFI量表不容易進(jìn)行有效管理，其余四種量表用于腦卒中患者都有效可行，其中FAS再測信度較好，但內(nèi)部一致性最差。上述研究可為臨床工作者在選擇有效評價工具時提供參考依據(jù)，并提示臨床工作者在評估患者的疲勞情況時可視具體情況選擇適合量表，甚至可根據(jù)不同需求選擇兩個或以上量表進(jìn)行分析。但是以上均為小樣本量研究，樣本選擇在年齡、文化等差異性較大，這些因素可能會對結(jié)果造成差異性影響，適合國際通用的PSF標(biāo)準(zhǔn)化評估工具需要更多大樣本量、多中心的研究來提供更高等級的證據(jù)支持。

4 治療

PSF是一種多因素、多癥狀后遺癥，當(dāng)今臨床上并無明確有效的干預(yù)方法[29]。臨床治療過程多采用藥物治療與康復(fù)治療相結(jié)合的綜合康復(fù)方法進(jìn)行。

4.1 藥物治療

4.1.1 抗抑郁藥 由于腦卒中后抑郁與PSF存在一定相關(guān)性，我們假設(shè)改善腦卒中后抑郁可以幫助減輕PSF，那么抗抑郁藥對PSF是否存在治療作用呢？對于這一方面的研究相對較少，Karaiskos等[38]通過60例的隨機(jī)對照試驗指出度洛西丁、西酞普蘭和舍曲林可以幫助改善腦卒中后抑郁，但是對于PSF的癥狀并沒有改善作用。

4.1.2 興奮網(wǎng)狀激活系統(tǒng)藥 PSF可能更多發(fā)生于腦干卒中患者。Brioschi等[39]應(yīng)用莫達(dá)非尼(modafinils)對9例皮層卒中、17例多發(fā)性硬化后疲勞和14例腦干卒中進(jìn)行為期3個月治療，分別在治療開始時，3個月后進(jìn)行評定，結(jié)果顯示莫達(dá)非尼對腦干卒中和多發(fā)性硬化組均有治療作用，但是對皮層卒中組沒有積極影響。這可能是因為腦干卒中后影響了患者網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，莫達(dá)非尼是一種精神興奮劑，主要通過激動多巴胺能神經(jīng)興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，興奮過程受去甲腎上腺素和5-羥色胺調(diào)控，具有激動網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的作用[40]，但是該實驗研究樣本少，隨訪時間短且無空白對照組，結(jié)果存在一定誤差。

4.2 康復(fù)訓(xùn)練

4.2.1 運動療法 運動療法是腦卒中患者患病后進(jìn)行功能恢復(fù)的重要治療方法。Zedlitz等[41]指出認(rèn)知治療結(jié)合分級的運動訓(xùn)練可以幫助PSF患者緩解疲勞癥狀，該實驗在治療前、治療結(jié)束時和結(jié)束后對患者進(jìn)行6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知訓(xùn)練、運動治療和綜合治療對PSF的癥狀均有緩解作用，但是兩者結(jié)合效果會更好。Duncan等[42]也指出運動治療對疲勞可能有積極的影響，建議物理治療師可多從此路徑入手改善患者消極影響。但檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)運動療法對PSF的研究相對匱乏，這為今后PSF康復(fù)治療的研究提供了一個方向。

4.2.2 疲勞管理 疲勞管理是教育患者疲勞相關(guān)知識的一種治療方法，如讓患者知曉非正常疲勞的可能原因及它對日常生活活動的影響。通過對PSF的疲勞管理，理論上是有利于患者的心理健康，并幫助治療策略實現(xiàn)。但Lorig等[43]對1140例慢性病種的125例PSF患者進(jìn)行自我管理計劃，并無統(tǒng)計學(xué)意義，這提示疲勞管理可能并不適用于PSF患者，疲勞管理教育計劃的實施效果還有待進(jìn)一步證實。

4.2.3 中醫(yī)治療 中醫(yī)認(rèn)為PSF主要為本虛標(biāo)實證，以氣虛痰瘀、氣虛血瘀、氣陰兩虛挾瘀三證的氣虛證患者最為常見，臨床治療以扶正補(bǔ)虛為主，輔以祛風(fēng)化痰、通絡(luò)活血等[44]。李婉儀等[45]研究指出基礎(chǔ)治療聯(lián)合中藥治療對腦卒中后疲勞的康復(fù)效果更明顯,值得臨床推廣應(yīng)用。鄒利云等[44]研究指出中藥配合康復(fù)治療對減輕PSF患者疲勞程度，提高日常生活能力具有明顯意義。但是所有研究都是中藥配合康復(fù)訓(xùn)練的結(jié)果，并沒有單一對照，即很難確定該效果是中藥治療后或康復(fù)治療或者是二者結(jié)合效果更佳。

5 結(jié)論

PSF是卒中的常見臨床癥狀，多發(fā)生于卒中急性期，其不僅導(dǎo)致患者預(yù)后不良，還對其生活質(zhì)量產(chǎn)生長期負(fù)面影響，現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料顯示PSF在卒中患者中發(fā)病率高、病理機(jī)制復(fù)雜、發(fā)病原因多元化，在治療實施的過程中面臨諸多挑戰(zhàn)，如缺乏臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”和有效評價工具，治療療效個體差異性較大，有效治療方式處于探索階段。未來，綜合治療是PSF治療發(fā)展的方向，以整體調(diào)節(jié)為主要指導(dǎo)理念的中醫(yī)療法，可能具有更廣闊的發(fā)展前景，但需進(jìn)行大量循證醫(yī)學(xué)研究以建立PSF的治療策略。