紀(jì)宇欣,李樹臣

肝衰竭(liver failure)是一種嚴(yán)重的肝損傷,包括肝臟合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償,可能由多種病因?qū)е?主要特征為出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等[1]。目前,內(nèi)科支持治療仍是治療肝衰竭的主要手段,但探索更經(jīng)濟(jì)更有效的治療方法的腳步從未停止,特別是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,雖然充滿了爭議,但是臨床上的應(yīng)用始終沒有停止過。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GCs)屬甾體類化合物,是由腎上腺以晝夜節(jié)律方式合成和釋放的類固醇激素。以其在碳水化合物代謝中的作用而命例,可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能,包括發(fā)育、體內(nèi)平衡、新陳代謝和炎癥。由于其廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用,現(xiàn)已成為治療多種炎癥和自身免疫性疾病的臨床支柱,例如感染性休克、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病和多發(fā)性硬化癥等。最早應(yīng)用皮質(zhì)激素治療肝衰竭可以追溯到1951年Ducci和Katz應(yīng)用可的松成功救治了1例20歲暴發(fā)性肝炎患者[2]。在20世紀(jì)70年代,歐美分別進(jìn)行了四組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果均不支持激素的應(yīng)用[3-6]。其中,Rakela et al針對(duì)急性肝衰竭使用氫化可的松進(jìn)行雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),納入18例患者接受安慰劑治療,23例患者每日接受400 mg氫化可的松,21例患者每日接受800 mg氫化可的松治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示安慰劑組、400 mg和800 mg氫化可的松組的生存率分別為22%、9%和24%。結(jié)果提示氫化可的松不能提高急性肝衰竭患者的生存率,甚至可能是疾病恢復(fù)的不利因素[6]。歐美國家就此幾乎放棄了激素在肝功能衰竭中的應(yīng)用,但是后來有亞洲研究表明大劑量的激素在治療肝衰竭,尤其是早期乙型肝炎肝衰竭能獲益[7]。

1 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制

糖皮質(zhì)激素作為強(qiáng)大的免疫抑制劑可以迅速抑制過度的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[8,9]。GCs治療肝衰竭的機(jī)制復(fù)雜[10],可能的途徑：(1)作為廣譜免疫抑制劑,糖皮質(zhì)激素可通過抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等的功能,而阻止或延緩過于強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫所致的原發(fā)性肝損傷;(2)抑制肝細(xì)胞膜細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá),阻止細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等對(duì)肝細(xì)胞的攻擊和破壞;(3)抑制肝內(nèi)外單核-巨噬細(xì)胞釋放TNF-α和IL-1等多種炎癥介質(zhì),從而阻止或延緩繼發(fā)性肝內(nèi)微循環(huán)障礙的發(fā)生;(4)GCs具有很強(qiáng)的穩(wěn)定肝細(xì)胞膜功能的作用。此外,有研究認(rèn)為,早期肝衰竭患者可能存在腎上腺皮質(zhì)功能低下,這也為激素治療肝衰竭提供了依據(jù)[11]。然而,在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),糖皮質(zhì)激素可在一定程度上降低機(jī)體的防御力,因此應(yīng)用激素有誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在感染病灶擴(kuò)散的可能性,包括真菌感染和細(xì)菌感染等;抑制胃部黏液的分泌并且刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌,降低胃腸黏膜的抵抗力,因此可能誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍,甚至造成消化道出血或穿孔;長期應(yīng)用激素可能出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂和水鹽代謝紊亂,其主要表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、低血鉀、高血壓等。這些可能出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了糖皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用。

2 糖皮質(zhì)激素在不同病因引起的肝衰竭患者的應(yīng)用

2.1 乙型肝炎肝衰竭 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是我國引起肝衰竭最常見的原因,尤其是在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上出現(xiàn)的慢加急性肝衰竭,病死率達(dá)70%?？刂艸BV的復(fù)制是治療的關(guān)鍵之一,核苷酸類似物(nucleoside analogues,NA),例如恩替卡韋和替諾福韋,可以通過抑制HBV DNA聚合酶活性顯著抑制病毒復(fù)制。HBV DNA陰轉(zhuǎn)與NA單藥治療HBV感染相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者生存的預(yù)測指標(biāo)[12]。然而,后期的研究評(píng)估了NA治療HBV感染相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者的療效,發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后實(shí)現(xiàn)了顯著的病毒學(xué)抑制,但是并沒有提高生存率[13]。有研究表明,隨著NA的使用,HBV DNA迅速下降,但肝功能和肝再生的改善被推遲了幾周甚至幾個(gè)月[14]。在這個(gè)時(shí)滯階段,過度的免疫反應(yīng)可能繼續(xù)發(fā)展,肝細(xì)胞損傷也仍在繼續(xù)進(jìn)展,肝臟再生可能受損。因此,快速阻止正在發(fā)生的肝內(nèi)壞死性炎癥對(duì)實(shí)現(xiàn)肝再生是必不可少的。

在HBV感染患者,肝損傷被認(rèn)為主要是由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解途徑誘導(dǎo)HBV感染的肝細(xì)胞損傷[15],并且有人應(yīng)用大劑量潑尼松龍治療試驗(yàn)表明,糖皮質(zhì)激素可能通過抑制宿主對(duì)HBV抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng),發(fā)揮了治療作用,表現(xiàn)為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和抗-HBc-IgM水平的顯著降低[16]。因此,對(duì)于感染HBV出現(xiàn)的肝衰竭患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制過度的免疫反應(yīng)和預(yù)防肝細(xì)胞溶解是可行的。有研究證實(shí)了這一理論,他們在急性病毒性肝衰竭患者的治療早期應(yīng)用激素可有效抑制肝細(xì)胞壞死,提高了生存率[17]。有研究不支持使用糖皮質(zhì)激素治療HBV感染引起的肝衰竭,其中一個(gè)原因是認(rèn)為激素可能通過HBV基因組的類固醇反應(yīng)元件增強(qiáng)HBV復(fù)制[18]。但其他研究在中短期觀察期間,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用激素和NA聯(lián)合治療4周,血清HBV DNA顯著下降。對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重的乙型肝炎肝衰竭患者的薈萃分析表明,糖皮質(zhì)激素治療可以顯著提高患者的生存率,尤其應(yīng)用于早期階段益處最明顯。這一發(fā)現(xiàn)表明,在病程早期及時(shí)引用糖皮質(zhì)激素治療至關(guān)重要[19]。

2.2 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)引起的肝衰竭 AIH是肝功能損傷相對(duì)常見的原因。有證據(jù)表明,在AIH患者,遺傳易感個(gè)體T細(xì)胞識(shí)別肝抗原,作為引起肝臟炎癥的靶標(biāo)。肝衰竭的組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)包括肝臟炎癥和肝細(xì)胞的大量壞死。該疾病與HLAⅡ類亞型和血清IgG升高的關(guān)聯(lián)使得人們相信CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞活性可能參與了AIH的發(fā)病機(jī)制[20,21]。AIH患者調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞(Tregs)不能充分抑制肝臟炎癥。來自AIH患者的Tregs顯示不能抑制CD4和CD8效應(yīng)T細(xì)胞增殖和干擾素-γ產(chǎn)生。有人提出,Treg功能受損和效應(yīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化增加有助于AIH病理學(xué)進(jìn)展[22]。以前的研究表明,糖皮質(zhì)激素可以抑制肝臟炎癥,可能的機(jī)制是通過抑制CD4+T細(xì)胞的生存[23]。此外,激素的應(yīng)用可以保護(hù)肝細(xì)胞免受死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[24]。糖皮質(zhì)激素對(duì)Tregs細(xì)胞的影響仍存在爭議。據(jù)報(bào)道,糖皮質(zhì)激素可部分恢復(fù)Treg細(xì)胞的功能。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可以消耗Treg細(xì)胞,并對(duì)肝組織Treg細(xì)胞與效應(yīng)細(xì)胞的比例產(chǎn)生負(fù)面影響[25],以此可以解釋糖皮質(zhì)激素戒斷后的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),這是應(yīng)用類固醇治療AIH患者的核心所在。

2015年歐洲肝病協(xié)會(huì)制定的自身免疫性肝炎臨床實(shí)踐指南提出應(yīng)用潑尼松(龍)或潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤誘導(dǎo)緩解治療可作為自身免疫性肝炎的一線用藥[26]。但是,在肝衰竭過程中感染的發(fā)生率很高,并且激素的延長治療可能因敗血癥而變得復(fù)雜化,因此激素在自身免疫性肝炎肝衰竭中的療效仍然存在爭議。一項(xiàng)針對(duì)16例自身免疫性肝炎肝衰竭患者的小型研究得出了否定的結(jié)論,試驗(yàn)在10例患者接受糖皮質(zhì)激素治療后接受肝移植,在移植時(shí)均出現(xiàn)了臨床(肝性腦病)和生化(終末期肝病模型,MELD評(píng)分)的惡化。因此,試驗(yàn)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素在治療嚴(yán)重和暴發(fā)性AIH時(shí)沒有益處[27]。然而,在一項(xiàng)包括32例急性重癥AIH患者的研究顯示了不同的結(jié)果,23例接受激素治療,其中10例(48%)需要肝移植,而9例未應(yīng)用激素治療的患者均需要肝移植。未應(yīng)用激素治療的患者M(jìn)ELD評(píng)分升高,但在治療組和對(duì)照組均未觀察到膿毒血癥或病死率的差異(11%對(duì)26%,P=0.6和22%對(duì)17%,P=0.99),由此認(rèn)為這種情況可以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療[28]。有學(xué)者提出應(yīng)用激素的療效可能取決于治療的時(shí)間點(diǎn),即當(dāng)MELD評(píng)分≥12時(shí),應(yīng)用激素治療AIH患者失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加[29]。在32例AIH誘導(dǎo)的急性肝衰竭患者,所有患者在確診后均接受糖皮質(zhì)激素治療。有人在所有ALF患者均給予更大劑量的皮質(zhì)類固醇治療,其MELD評(píng)分較低,但只有一例患者發(fā)生敗血癥,表明大劑量皮質(zhì)類固醇激素治療在早期給藥時(shí)可以非常有效地降低病死率。但國外學(xué)者所說的ALF的診斷條件,需要我們弄清楚。需要注意的是,與慢性AIH患者比,急性重型AIH患者在治療開始后6個(gè)月和24個(gè)月的免疫抑制治療中均獲得更高的病情緩解率[30]。我國2018年修訂的肝衰竭診治指南指出,對(duì)于自身免疫性肝炎肝衰竭可考慮應(yīng)用甲強(qiáng)龍 1.0～1.5 mg·kg-1·d-1治療[1]。

2.3 酒精性肝炎引起的肝衰竭 酒精性肝炎是一種臨床綜合征,其特征是黃疸和肝功能損害,后期可進(jìn)展為肝硬化,有大量和長期飲酒史的患者可能誘發(fā)廣泛的肝細(xì)胞壞死,甚至出現(xiàn)肝衰竭。目前,國際上對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療重癥酒精性肝炎的爭議較小,各種指南推薦對(duì)符合肝性腦病或凝血酶原時(shí)間-膽紅素判別函數(shù)(Maddery函數(shù))≥32分的患者可選用激素治療,并作為一線用藥[30,31]。為比較皮質(zhì)類固醇和非皮質(zhì)類固醇治療酒精性肝衰竭患者的28 d生存率,Mathurin et al進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析,共納入221例患者被分配到皮質(zhì)類固醇治療,197例患者被分配到非皮質(zhì)類固醇治療。結(jié)果顯示皮質(zhì)類固醇治療患者28 d生存率顯著高于非皮質(zhì)類固醇治療患者(79.97±2.8%對(duì) 65.7±3.4%,P=0.0005)。因此,得出皮質(zhì)類固醇可顯著改善嚴(yán)重酒精性肝炎患者的28 d生存率[32]。

有學(xué)者為探究潑尼松或己酮可可堿治療酒精性肝衰竭患者的效果,針對(duì)Maddrey函數(shù)≥32的重癥酒精性肝炎患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),采用2×2因子設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)是28 d病死率,次要終點(diǎn)包括90 d和1 a死亡或肝移植。安慰劑-安慰劑組28 d病死率為16.7%(45/269),潑尼松龍-安慰劑組為14.3%(38/266),己酮可可堿-安慰劑組為19.4%(50/258),潑尼松龍-己酮可可堿組為13.5%(35/260)。但是,在90 d和1 a時(shí),組間差異也不顯著。試驗(yàn)認(rèn)為激素的應(yīng)用與短期或長期結(jié)果無關(guān)[33]。為了早期識(shí)別酒精性肝衰竭對(duì)激素的應(yīng)答情況,有人建立了一個(gè)特定的預(yù)后模型,即Lille模型,結(jié)合六個(gè)可重復(fù)的變量(年齡、腎功能不全、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、膽紅素和第7天膽紅素變化)可高度預(yù)測6個(gè)月的生存[34]。根據(jù)模型識(shí)別高死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者并給予特別的處理將改善酒精性肝衰竭患者的預(yù)后。

2.4 藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)引起的肝衰竭 DILI引發(fā)的肝衰竭在我國的發(fā)病率在逐年上升,傳統(tǒng)中草藥是我國藥物性肝損傷最常見的病因。DILI的發(fā)病機(jī)理是復(fù)雜的,涉及遺傳、代謝和免疫因素。為評(píng)估糖皮質(zhì)激素是否能改善暴發(fā)性自身免疫性肝炎、藥物誘導(dǎo)的和不確定病因性的急性肝衰竭患者的生存率,有人研究了361例急性肝衰竭患者(注意診斷條件),其中66例為自身免疫性肝炎(25例接受類固醇,41例未接受類固醇),164例未不確定病因(21例接受類固醇,143例未接受類固醇),131例為藥物誘導(dǎo)(16例接受類固醇,115例未接受類固醇)。結(jié)果類固醇的應(yīng)用與總生存率的提高無關(guān)(61%對(duì)66%,P=0.41),也沒有改善任何單病種患者的生存率[35]。2019年歐洲肝病協(xié)會(huì)在藥物性肝損傷指南中指出在特異質(zhì)性DILI患者,常規(guī)應(yīng)用激素治療的療效未得到肯定。

綜上所述,分析目前肯定與否定糖皮質(zhì)激素臨床療效的試驗(yàn)時(shí)我們發(fā)現(xiàn),早期應(yīng)用激素尤為關(guān)鍵。在診斷出肝衰竭后10天內(nèi)接受激素治療的患者生存率相對(duì)于對(duì)照組明顯升高[2,20]。在肝衰竭前期機(jī)體的損傷以免疫損傷為主時(shí),應(yīng)用激素作為免疫抑制劑是可以控制病情進(jìn)一步發(fā)展的。然而,在疾病進(jìn)展至中晚期,機(jī)體的損傷以免疫抑制為主,此時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致病情加重,甚至出現(xiàn)感染增加、消化道出血等不良反應(yīng)。雖然應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭已經(jīng)有幾十年的歷史,但是對(duì)于其療效的爭論卻始終沒有停止。糖皮質(zhì)激素的長期應(yīng)用可能帶來各種不可預(yù)測的不良后果,但作為強(qiáng)大的免疫抑制劑,其可能帶來的巨大收益也不可忽視。如何在治療過程中將糖皮質(zhì)激素的療效最優(yōu)化,為患者帶來最好的結(jié)果,就需要臨床醫(yī)療工作者在治療過程中權(quán)衡利弊,做出準(zhǔn)確的判斷和精準(zhǔn)的治療。對(duì)于激素應(yīng)用的探索依然不會(huì)停止,相信通過臨床醫(yī)生的不斷探索和不懈努力,能夠透過紛繁的問題探尋到事實(shí)的真相,為糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于肝衰竭的治療提出更經(jīng)濟(jì)、更高效、更安全的方案。