鄭美芳，顧翔，鮑正宇，王震，陳維娜，姜江

(1大連醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院內(nèi)科學(xué)，大連 116000；2蘇北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，揚(yáng)州 225000)

在心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)引起的血栓栓塞事件中，腦卒中的年發(fā)生率是其他栓塞事件發(fā)生的8倍(1.92%和0.24%)[1]，且AF與腦卒中的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[2]。研究認(rèn)為，血小板活化是血栓形成機(jī)制中的重要組成部分[3]。血小板活化的標(biāo)志物包括平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)、可溶性P選擇素、血小板因子4和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa等。其中MPV是衡量血小板大小的精確指標(biāo)，是全血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析中的常規(guī)項(xiàng)目，其檢測(cè)方法較其他血小板活性標(biāo)志物更便捷、廉價(jià)。已有研究表明，高M(jìn)PV是發(fā)生血栓栓塞性疾病的危險(xiǎn)因素，MPV與血栓形成獨(dú)立相關(guān)[4,5]。另有研究表明，MPV增高與并發(fā)AF有關(guān)，MPV可用于預(yù)測(cè)并發(fā)AF的風(fēng)險(xiǎn)[6,7]。同時(shí)，MPV還可預(yù)測(cè)AF患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)[8-10]，尤其適用于血栓危險(xiǎn)度評(píng)分(CHADS2)<2分的AF患者，這在AF患者腦卒中的預(yù)防管理中具有補(bǔ)充作用[11]。另有學(xué)者認(rèn)為，可將血小板活化作為AF電復(fù)律后復(fù)發(fā)的標(biāo)志，尤其適用于無(wú)癥狀性AF患者[12]。本文對(duì)該領(lǐng)域相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為預(yù)防AF相關(guān)卒中提供理論依據(jù)。

1 MPV和血栓形成的關(guān)系

血小板是一種直徑為2～3 μm具有生物活性的去核細(xì)胞，平均壽命約7～8 d，在止血、炎癥反應(yīng)和血栓形成等生理和病理過(guò)程中扮演重要角色。MPV是一項(xiàng)臨床檢測(cè)指標(biāo)，正常范圍為7～11 fl，可以反映血小板活化水平或血小板產(chǎn)生率的變化，與血栓形成密切相關(guān)。事實(shí)上，與較小的血小板相比，較大的血小板含有更多的致密顆粒，能釋放更多的血栓素A2和β-血栓蛋白，表達(dá)更多的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體。也就是說(shuō)，MPV水平與血小板活性呈正相關(guān)，而血小板活性增強(qiáng)與血栓形成密切相關(guān)[13]。其它血小板活性標(biāo)志物(如可溶性P選擇素、血小板因子4和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa等[6])的檢測(cè)手段復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)且費(fèi)用昂貴，不能常規(guī)應(yīng)用于實(shí)際臨床工作；而MPV作為血細(xì)胞分析中的常規(guī)指標(biāo)，臨床獲取便利(在門診和住院期間均可獲得)，且價(jià)格低廉，可廣泛應(yīng)用于臨床工作。已有報(bào)道顯示，高M(jìn)PV水平與多種心腦血管相關(guān)栓塞性疾病有關(guān)[13-17]。Koupenova等[18]研究指出，MPV升高與下肢深靜脈血栓及急性心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且MPV增高被認(rèn)為是靜脈血栓栓塞癥的預(yù)測(cè)因子。不過(guò)，Noris等[19]認(rèn)為MPV的巨大變異性(血小板計(jì)數(shù)、性別、年齡和種族，以及用于MPV測(cè)量的方法的標(biāo)準(zhǔn)化程度均可影響MPV值)使得研究結(jié)論不能判斷臨床中單個(gè)患者的MPV值是否異常，且MPV與血栓栓塞的因果關(guān)系不明。與此同時(shí)，F(xiàn)arah等[20]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(ratio of neutrophils to lymphocytes,NLR)是卒中及預(yù)后的良好預(yù)測(cè)因子，但MPV水平與卒中及其預(yù)后無(wú)關(guān)，且MPV和NLR無(wú)交互作用。因此需進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)證明MPV與卒中的關(guān)系。

2 MPV與AF的相關(guān)性

2.1 MPV與AF本身的相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)，AF患者具有較高的MPV水平，其中部分學(xué)者認(rèn)為MPV增高與AF患者的伴隨疾病(如糖尿病、高血壓、心力衰竭等)有關(guān)[21]，而另一部分學(xué)者則證實(shí)AF本身可以導(dǎo)致血小板活化和MPV增高[22]。為排除伴隨疾病對(duì)MPV的影響，研究人員選取了36例不伴隨任何疾病的男性持續(xù)性AF患者，所有患者均進(jìn)行了電復(fù)律治療，在1個(gè)月后觀察并比較維持竇性心律的患者與期間曾有AF復(fù)發(fā)患者電復(fù)律治療前后血小板活性指標(biāo)CD62、CD42和MPV的變化。結(jié)果顯示，電復(fù)律后所有患者的血小板活性指標(biāo)均較電復(fù)律前下降，且維持竇性心律患者下降更明顯。因此研究者認(rèn)為AF本身會(huì)導(dǎo)致血小板活性的增加和MPV的增高，而與伴隨疾病無(wú)關(guān)[22]。然而隨后有學(xué)者指出上述研究未排除抗栓藥物對(duì)MPV的影響。Tekin等[23]對(duì)107例非瓣膜型AF患者和112例資料配對(duì)的竇性心律患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的MPV值和白細(xì)胞計(jì)數(shù)較后者均明顯增高，而2組間血小板計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)logistic回歸分析顯示，MPV水平和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與AF疾病本身獨(dú)立相關(guān)。不僅如此，國(guó)內(nèi)研究也進(jìn)行了相關(guān)分析。鄭祥等[24]將134例不同類型的非瓣膜型AF患者與55例非AF患者的MPV值進(jìn)行對(duì)比分析，并根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分(CHADS2的拓展版本)和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(HAS-BLED)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，研究各亞組間MPV的變化和意義。結(jié)果顯示，AF組患者M(jìn)PV值比非AF組高，尤其表現(xiàn)在持續(xù)性AF和永久性AF患者中；研究還發(fā)現(xiàn)MPV水平與CHA2DS2-VASc評(píng)分高低有關(guān)，與HAS-BLED評(píng)分無(wú)關(guān)，因此認(rèn)為MPV水平對(duì)栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)均高的AF患者的抗凝策略選擇具有補(bǔ)充作用。

2.2 MPV與并發(fā)AF的相關(guān)性

有研究表明，MPV是一些其他疾病的患者并發(fā)AF的危險(xiǎn)因素。Turgut等[6]在研究糖尿病患者并發(fā)AF的危險(xiǎn)因素中發(fā)現(xiàn)，相比于糖尿病竇性心律患者，糖尿病合并AF患者的MPV值明顯增高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；二分類logistic回歸分析顯示，MPV、微量白蛋白尿、糖化血紅蛋白是糖尿病患者并發(fā)AF的危險(xiǎn)因素，多元logistic回歸分析顯示，MPV是唯一與AF獨(dú)立相關(guān)的變量(OR=2.659；95%CI1.286～5.498；P=0.008)。在另一項(xiàng)研究中[7]，研究人員將90例患有阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)的患者分為OSAS伴AF組(40例)和OSAS伴竇性心律組(50例)，2組患者基線資料等比較具有均衡性，且血液標(biāo)本的測(cè)量均在30 min內(nèi)完成。研究發(fā)現(xiàn)，OSAS伴AF組患者M(jìn)PV值較另一組高，多元logistic回歸分析顯示MPV、呼吸暫停低通氣指數(shù)與AF密切相關(guān)，且呼吸暫停低通氣指數(shù)和MPV呈正相關(guān)。受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析得出MPV為9.4 fl時(shí)，其預(yù)測(cè)OSAS患者并發(fā)AF的靈敏度為70%，特異性為63%。類似的，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于住院高血壓患者并發(fā)AF的危險(xiǎn)因素分析指出，左心室內(nèi)徑、MPV、脈壓增大、年齡是高血壓患者并發(fā)AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。

2.3 MPV與AF患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

Hong等[8]通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)265例接受心室率或者節(jié)律控制的AF患者發(fā)生腦卒中的因素進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高M(jìn)PV水平(≥7.85 fl)、高CHADS2評(píng)分(≥2分)和對(duì)心室率控制的缺乏是缺血性腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與性別及是否抗凝治療無(wú)關(guān)。這項(xiàng)研究同時(shí)也提示在高M(jìn)PV水平和高CHADS2評(píng)分的AF患者中，心室率的控制十分必要。Bayar等[9]根據(jù)腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)病史的有無(wú)將90例陣發(fā)性房顫(paroxysmal atrial fibrillation,PAF)患者分為有癥狀組和無(wú)癥狀組，統(tǒng)計(jì)分析顯示2組患者間的基本特征(如年齡、性別、吸煙、伴隨疾病等)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有癥狀組的MPV值較無(wú)癥狀組MPV值高[(11.1±1.3)和(9.1±1.0)fl，P<0.001]，通過(guò)ROC曲線分析得出MPV預(yù)測(cè)腦卒中或TIA的最佳截?cái)帱c(diǎn)為9.85 fl，此時(shí)靈敏度為87%，特異度為78%。該研究結(jié)果提示MPV可作為PAF腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。另一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究[10]也得出類似結(jié)論。研究人員對(duì)200例AF患者的MPV、N末端腦鈉肽前體、高敏C-反應(yīng)蛋白進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，主要終點(diǎn)事件是缺血性腦卒中的發(fā)生，根據(jù)MPV水平將患者分為高、中、低3組，結(jié)果表明高M(jìn)PV組(≥8.9 fl)卒中發(fā)生率較低MPV組(≤8.0 fl)明顯增高，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型矯正年齡、性別、伴隨疾病、CHADS2等因素后發(fā)現(xiàn)，高M(jìn)PV水平是AF患者發(fā)生腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究繼續(xù)通過(guò)ROC曲線得出，MPV達(dá)到8.85 fl時(shí)，其預(yù)測(cè)腦卒中或TIA發(fā)生的靈敏度為71%，特異度為69%。該研究提示MPV對(duì)AF患者腦卒中的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值，且在低或中等血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)(CHADS2<2分)的患者中其預(yù)測(cè)價(jià)值更高，認(rèn)為MPV>8.85 fl的AF患者在未接受抗凝治療的情況下具有很高的卒中風(fēng)險(xiǎn)。2017年發(fā)表的一篇關(guān)于抗凝血酶Ⅲ和MPV與AF患者腦卒中或左房血栓的關(guān)系研究指出，高M(jìn)PV、缺乏抗凝血酶Ⅲ是AF患者腦卒中或左房血栓的危險(xiǎn)因素，且與抗血小板治療、抗凝治療、高CHA2DS2-VASc評(píng)分無(wú)關(guān)[26]。除此之外，Gul等[27]將297例急性缺血性腦卒中患者依據(jù)是否合并非瓣膜型AF分為2組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，合并AF的卒中患者M(jìn)PV值顯著高于不合并AF的卒中患者，提示MPV可作為非瓣膜型AF患者卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素。然而，一項(xiàng)薈萃分析提示纖溶酶原激活物抑制劑-1、抗凝血酶復(fù)合物與AF卒中密切相關(guān)，但MPV與AF卒中的相關(guān)性證據(jù)不足，仍需進(jìn)行更多的研究[28]。

2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指出，所有AF患者均應(yīng)進(jìn)行 CHA2DS2-VASc 評(píng)分，并評(píng)估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)級(jí)別A)；CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2分的男性或≥3分的女性AF患者應(yīng)接受長(zhǎng)期抗凝治療(證據(jù)級(jí)別A)[2]。但CHA2DS2-VASc評(píng)分<2分的AF患者是否無(wú)需抗凝治療呢？在實(shí)際的臨床工作中，CHA2DS2-VASc評(píng)分<2分的患者發(fā)生腦卒中的情況并不罕見(jiàn)。結(jié)合以上研究成果，筆者認(rèn)為MPV可作為AF患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素，監(jiān)測(cè)MPV水平對(duì)CHA2DS2-VASc<2分的AF患者抗凝治療策略的選擇具有補(bǔ)充作用。

3 小結(jié)與展望

關(guān)于MPV與AF的探索是目前一個(gè)較新穎的領(lǐng)域。總結(jié)當(dāng)前的研究成果，MPV是血小板活化的指標(biāo)之一，在血栓形成中起重要作用，與多種心腦血管疾病相關(guān)。MPV與AF本身獨(dú)立相關(guān)，是患者并發(fā)AF的危險(xiǎn)因素；并且高M(jìn)PV水平是AF患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對(duì)低或中等風(fēng)險(xiǎn)(CHADS2<2分)的AF患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值更大。因此，監(jiān)測(cè)MPV水平有助于臨床醫(yī)師對(duì)低或中等卒中風(fēng)險(xiǎn)的AF患者抗凝治療策略作出選擇。另外，MPV作為全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中的常規(guī)項(xiàng)目，檢測(cè)便捷，臨床獲取更加便利，可被廣泛地應(yīng)用于臨床。但目前仍有部分證據(jù)否認(rèn)MPV在疾病診斷和栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面的價(jià)值，提示我們需進(jìn)行更大量、更可靠的研究。