高曉會，李敬霞，張殿寶，張衛(wèi)國

食管癌是我國常見惡性腫瘤之一，侵襲性較強，發(fā)病率與死亡率均很高，治療效果差。據(jù)GLOBOCAN2018數(shù)據(jù)顯示我國年新發(fā)病例約45.6萬例，居全國惡性腫瘤新發(fā)病例第五位，年死亡約39.0萬例，居所有惡性腫瘤的第四位[1]。目前治療方法主要包括：手術、新輔助放和(或)化療、輔助放和(或)化療及上述方法的綜合應用。特別在局部晚期腫瘤病灶切除后，術后輔助治療有助于清除殘余腫瘤細胞或組織。下面就輔助化療、放療及輔助同步放化療的現(xiàn)狀作一綜述。

1 食管癌的輔助化療

輔助化療是指食管癌經(jīng)根治性切除術后，為了進一步消滅體內(nèi)可能存在的微小轉移灶而加用的化療。近年來食管癌的各種治療手段不斷改進，手術聯(lián)合新輔助化療或新輔助同步放化療對可手術食管癌的治療貢獻日漸突出，患者的總體生存率也有了一定的提高。但對于局部晚期食管癌患者預后仍較差，3 a生存率約20%[1-3]，復發(fā)和轉移是治療失敗的主要原因。隨著食管癌綜合治療的發(fā)展，術后輔助化療逐漸受到重視，并取得了一定的療效。

1.1 理論基礎和用藥時機

食管癌和其他許多實體瘤一樣，影響術后長期生存的主要因素是腫瘤復發(fā)和轉移。從理論上講，手術切除腫瘤主體之后，身體內(nèi)殘存的癌細胞總負荷數(shù)量大為減少，一些殘存處于休止期(G0)的癌細胞大量進入增殖期，瘤體倍增時間(Td)大為縮短(Gompertian定律)，手術后有活力的癌細胞數(shù)目可能增加。由于手術創(chuàng)傷，使組織抵抗力降低，血液處于高凝狀態(tài)，以及暫時的細胞免疫功能降低等，都是促進腫瘤發(fā)生轉移的因素，同時也是進行化療的良好時機。因此，在患者體質狀況許可時，應在術后盡早開始化療。輔助化療一般在術后4周左右開始。術后恢復良好，考慮行術后輔助化療的患者可在術后4周內(nèi)完善化療前檢查并開始輔助化療，如果患者術后恢復欠佳，可適當延遲輔助化療時間，但不宜超過術后2個月。

1.2 臨床應用

關于食管癌術后輔助化療的大型隨機對照研究較少。20世紀90年代，3個小規(guī)模的臨床試驗并未發(fā)現(xiàn)術后輔助化療能提高食管癌患者的生存率[4]。而最近的臨床試驗提示，部分亞組患者能從術后輔助化療中獲益[5]。日本9204臨床試驗發(fā)現(xiàn)，術后輔助化療能顯著提高5 a無病生存率，但總生存率未見顯著提高，而淋巴結陽性的患者獲益更多[6]。Lee等[7]報道在淋巴結陽性的患者中，化療組和未化療組的3 a無病生存率分別為47.6%和35.6%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.049)。另外一個來自日本的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，術后長期低劑量地使用5-Fu/DDP，能顯著提高有淋巴結轉移和淋巴管浸潤的食管癌患者的生存率。國內(nèi)方文濤等報道食管癌淋巴結清掃術加術后輔助化療，其生存率明顯好于不化療組, (5 a生存率分別為46.2%和19.4%，P=0.018)。最近兩個證實輔助化療有意義的臨床試驗，其中Zhang L等[8]進行了一項前瞻性的Ⅱ期臨床研究，共收集2007年12月至2012年5月中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的123例胸段食管鱗癌患者，行R0切除、淋巴結陽性，其中實驗組43例患者，接受根治術及4～6周期的紫杉醇(paclitaxel,PTX)聯(lián)合順鉑(cisplatin,DDP)方案化療；對照組80例患者，只進行了根治術，未接受化療。結果顯示在43例輔助化療患者中，37例(86.0%)患者完成了4～6個周期的化療，輔助組3 a無瘤生存率為56.3%，對照組為34.6%(P=0.006)，輔助組3 a的整體生存率(overall survival,OS)為55.0%，對照組為37.5%(P=0.013)，多因素分析顯示術后化療效果良好。Noh SH等[9]設計的CLASSIC試驗是在中國、韓國等地的35個癌癥中心、醫(yī)療中心和醫(yī)院進行的Ⅲ期隨機開放式研究。將接受D2根治性胃切除術的Ⅱ～ⅢB期胃癌，包括食管胃結合部腺癌患者，術后給予卡培他濱和奧沙利鉑化療(共8個周期，為期6個月)進行觀察。研究共納入1 035例患者：實驗組520例，觀察組515例。結果顯示：卡培他濱和奧沙利鉑組的 5 a無病生存率估計為68%(95%CI 63～73)，而單獨觀察組為53%(47～58)。到臨床截止日期，輔助卡培他濱和奧沙利鉑組死亡103例(20%)，觀察組死亡141例(27%)(分層HR 0.66，95%CI 0.51～0.85；P=0.0015)。卡培他濱和奧沙利鉑組的5 a總生存率估計為78%(95%可信區(qū)間74～82)，而觀察組為69%(95%可信區(qū)間64～73)。

綜上所述，對于達到切除R0的患者，需要結合分期、病理類型以及有無接受過新輔助治療進行分層處理，對于pT1-3N0M0和接受過新輔助化療或同步放化療ypT4aN0M0的患者，術后觀察即可，不需輔助化療。對于直接手術治療，術后證實為pT4aN0M0者，可進行輔助化療或輔助化療+放療，均為ⅡB類證據(jù)。對于未接受過新輔助化療或同步放化療的分期為yPT1-4aN+M0者，腺癌患者需要進行輔助化療，為IA類證據(jù)，鱗癌的患者為Ⅱ級推薦；輔助放療、輔助化療、輔助化療+放療為ⅡB類證據(jù)。對于接受過新輔助化療或同步放化療的分期為yPT1-4aN+M0者，輔助化療為ⅡB類證據(jù)，若之前未接受過放療，則輔助放療可作為Ⅲ類證據(jù)。總體而言，對于這部分患者，術前化療可使食管癌患者獲益，且腺癌獲益更多，如果病理類型為食管腺癌或食管胃結合部腺癌，術后化療效果肯定；如果病理類型為食管鱗癌，術前化療顯著優(yōu)于術后化療，術后化療效果有限，僅能使N+患者獲益[10]。術后化療方案有每3周重復1次的卡培他濱+奧沙利鉑(僅對食管胃交界部腺癌)和每2周重復1次的紫杉醇+順鉑(僅對食管鱗癌)[7](2B類證據(jù))等。

2 食管癌的輔助放療

手術是食管癌治療的主要手段之一，單純術后局部復發(fā)和區(qū)域淋巴結轉移率較高，5 a生存率約20%[11]，復發(fā)后中位生存期僅3個月[12]。手術局部切除不徹底的病例需要術后輔助放療，進一步消滅殘存的癌細胞或組織。對于根治術后無原發(fā)腫瘤或淋巴結殘留的患者，術后預防性放療，可以清除縱膈或淋巴引流區(qū)內(nèi)可能存在的亞臨床病灶，降低腫瘤復發(fā)或轉移率，從而提高生存率。

對于根治術后淋巴結陽性的患者，國內(nèi)外多項研究表明，術后進行輔助放療可降低復發(fā)、轉移率并提高生存率，其價值得到廣泛認可。Xiao等[13]將食管癌根治術后患者495例隨機分為單一手術組和術后放療組，兩組的5 a生存率差異無統(tǒng)計學意義(41.3% VS 31.7%,P>0.05)，而Ⅲ期患者兩組5 a生存率差異有統(tǒng)計學意義(35.1% VS 13.1%,P<0.01)，淋巴結陽性患者兩組5 a生存率差異有明顯統(tǒng)計學意義(31.3% VS 15.6%,P<0.05)，且術后放療組胸腔內(nèi)淋巴結、鎖骨上及頸部淋巴結轉移率和吻合口復發(fā)率均較單純手術組降低，但不能減少腹腔內(nèi)復發(fā)及血行轉移。Chen等[14]回顧性分析了接受擴大切除術+三野淋巴結清掃術的1 715例食管癌患者，結果顯示術后放療可顯著改善有陽性淋巴結且≥3個、Ⅲ/Ⅳ期、腫瘤浸潤臨近結構患者的總生存率。Xu等[15]分析了725例Ⅲ期患者，術后放療較單純手術，3 a生存率由36.6%提高到了43.6%。國外多個臨床試驗也得到相似的結果[16-17]。

目前對于術后無淋巴結轉移的食管癌患者，是否應進行術后輔助放療并無統(tǒng)一結論。陳俊強等[18]對859例食管癌術后N0期患者進行分析，單一手術組與術后放療組患者的5 a生存率差異無統(tǒng)計學意義(72.7% VS 77.4%,P>0.05)，進一步分層研究發(fā)現(xiàn)，術后放療組較單一手術降低了pT4期患者的臨床復發(fā)率，提高了pT4期及病變長度>5 cm患者的5 a生存率。Martin等[19]報道pT2N0M0期患者接受術后放療較單純手術使5 a生存率由38.6%提高到42.3%，但未達到統(tǒng)計學差異。以上報道基于二維放療技術，隨著三維適形放療和調強放療技術的應用，近年來采用新技術治療進行的相關研究結果，發(fā)現(xiàn)術后輔助放療有更高的價值。劉曉等[20]對食管癌根治術后為pT2-3N0M0期患者581例進行分析，其中單一手術組543例，術后IMRT治療組38例，結果顯示兩組患者的5 a生存率相近，但術后放療組5 a的PFS率高于單一手術組(72.3% VS 59.2%,P<0.05)，5 a局部復發(fā)率有所降低(15.8% VS 40.3%,P<0.05)。楊勁松等[21]采用前瞻性非隨機研究方法，對96例pT2-3N0M0期食管癌術后接受放療的患者情況進行分析，5 a生存率和無疾病生存率(disease free survival,DFS)分別為74.3%和71.0%，高于手術組(820例)的59.9%和51.7%(P<0.05)，術后放療組較單純手術組的總復發(fā)率、局部區(qū)域復發(fā)率和遠處轉移率均顯著降低，進一步顯示術后放療可降低腫瘤復發(fā)率，提高其生存率。

食管癌術后放療應在術后3～4周內(nèi)盡早開始，靶區(qū)范圍應綜合手術前后影像學和胃鏡檢查及術后解剖位置的改變來確定。肉眼腫瘤靶區(qū)(grosstumor volume,GTV)需包括術后殘留病灶、術后影像學檢查確定的轉移淋巴結區(qū)域。臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)需包括亞臨床病灶及腫瘤可能侵犯的范圍。對于上段食管癌，CTV上界至環(huán)甲膜水平，下界至隆突下3～4 cm，包括吻合口、食管旁、氣管旁、鎖骨上、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)等高危淋巴引流區(qū)。中下段食管癌的CTV包括吻合口、瘤床、原發(fā)灶上下各外放3～4 cm、相應高危淋巴引流區(qū)。對于中段食管癌，CTV上界至T1上緣水平，并包括2區(qū)[22]。推薦常規(guī)分割方式進行照射，每次1.8～2.0 Gy，每周5次，劑量為DT45～54 Gy，對術后有殘留或可見淋巴結轉移患者，建議殘留灶或轉移灶劑量達54～60 Gy。

3 食管癌的輔助同步放化療

食管癌術后是否進行同步放化療，需要根據(jù)術后病理類型、淋巴結轉移情況、手術切緣是否陽性及術后分期來決定。主要分為以下幾種情況。

3.1 食管腺癌、pT2-4a或淋巴結陽性

在2019NCCN指南及我國的食管癌診療規(guī)范中均指出：凡是腺癌、術后T分期為T2-T4a、淋巴結陽性或T2N0中具有高危因素(低分化、脈管瘤栓、神經(jīng)侵犯、<50歲)的下段或食管胃交界癌，建議術后放療或同步放化療。這主要基于INT-0116研究[23]，在該試驗中，556例患者(ⅠB至Ⅳ，M0期)隨機接受手術治療，其中術后化療及同步放化療組281例，單獨手術組275例。多數(shù)患者為T3或T4腫瘤(69%)和淋巴結陽性(85%)，中位隨訪5 a后，單純手術組OS中位數(shù)為27個月，術后化療加同步放化療組為36個月(P=0.005)。術后放化療組與單純手術組相比，3 a生存率(50% VS 41%)和無復發(fā)生存率(reccurrence free survival,RFS)分別提高了48%和31%。術后隨訪>10 a，術后化療仍有明顯改善。該試驗證實了胃或胃食管結合部腺癌術后行放化療的療效，但由于該試驗中的化療方案及劑量有較高的毒性反應而不被推薦。在另一項研究中，評估了術后PF方案同步放化療在預后較差的食管和胃結合部腺癌中的療效，結果證實4 a的OS及RFS、遠處轉移控制率、局部控制率分別為51%、50%、56%和86%，對于淋巴結陽性T3或T4的患者，效果明顯優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)[24]。

3.2 食管鱗癌、pT2-4a或淋巴結陽性

NCCN指南并不推薦術后放化療。但在我國的CSCO指南及2018食管癌診療規(guī)范中認為，術后分期為T4a或淋巴結陽性且未曾接受過新輔助化療或放化療者，可進行術后放化療(為2B類證據(jù))。這主要來自于以下幾個研究：一項研究是2013年我國福建省腫瘤醫(yī)院陳俊強等的一項回顧性研究，該研究分析了304名胸段食管鱗癌術后淋巴結陽性患者，術后治療分為紫杉醇聯(lián)合順鉑的同步放化療組和術后放療組，結果顯示兩組5 a生存率分別為47.4%和38.6%(P<0.05)，遠處轉移率及總的復發(fā)率在同步放化療組也明顯低于放療組(P<0.05)。但是同步放化療組中，重度毒性反應較高(P<0.05)[25]。另一項研究是來自臺北國立陽明大學的研究，該研究分析了290名患者，104名患者為同步放化療組(CRT組)，186名為手術組(S組)。結果顯示對N0患者，兩組患者的OS和DFS相似。對于N+患者，CRT組的中位OS(31.0個月 VS 16.0個月)和3 a期OS(45.8% VS 14.1%)明顯高于S組(P<0.001)。同樣，CRT組的中位DFS(16.0個月9.0個月)和3 a期DFS(24.1% VS 11.5%)明顯高于S組(P=0.002)。在方案匹配的患者中，觀察到N+患者在接受術后化療(CRT組 VS S組：中位OS 29.0 VS 16.0個月，3 a的OS為48.6% VS 16.8%，P=0.003)的生存利益。無疾病生存率(中位DFS 11.0個月 VS 8.0個月，3 a期DFS 21.3% VS 12.5%)在CRT組中往往比在S組(P=0.057)更好[26]。另一項研究為近期的Meta分析，該研究表明，2 165例食管癌患者術后放化療與非放化療(僅僅單純化療或單純放療或觀察)相比，明顯改善了OS，顯著降低了食管癌的局部復發(fā)率，且毒性可以耐受。然而Meta分析的結果尚不能改變治療方案標準，需要更多的隨機對照研究[27]。Rice和Bedard等在食管癌患者與單純手術組研究發(fā)現(xiàn)，中位生存期和4 a生存率分別為28.0個月 VS 15.0個月和44% VS 0%，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Bedard等人還發(fā)現(xiàn)，手術加術后CRT組的中位總生存期為47.5個月，明顯長于單純手術組( 14.1個月，P=0.001)[28-29]。一項來自于臺灣的團隊對1 385例Ⅱ、Ⅲ期食管鱗癌進行術前放化療、單純手術、術后放化療3種模式的回顧性研究，結果證實，與單純手術相比，術前和術后CRT顯示了生存的優(yōu)勢。但術前CRT患者與術后CRT患者無生存差異，提示CRT在手術的前后順序可能與疾病預后無關。雖然不是在NCCN原則內(nèi)，術后CRT的手術策略和病理檢查均未對生存率產(chǎn)生負面影響。在亞組分析中，臨床T3/4期腫瘤或腫瘤>5 cm的患者有明顯的獲益[30]。無論腺癌、鱗癌或手術切緣陽性者(R1/R2)，各指南建議，對此類患者若既往未行放化療，均推薦行同步放化療。

綜上所述，目前手術仍是早中期食管癌的主要治療手段，而放化療是食管癌術后患者重要的輔助治療手段，作為對術前化療和術后的補充治療，可有效提高腫瘤局部控制率，在局部晚期腫瘤的治療中有重要意義。臨床可根據(jù)腫瘤部位、病理類型、基因突變狀況及生物學行為選擇相應的輔助治療方法。但在食管癌綜合治療模式及治療方案等問題上仍存在爭議，仍需大量隨機臨床病例研究進一步探討其遠期效果。