黨中勤 徐璐一 李夢閣

1.河南省中醫(yī)院肝病科 (河南 鄭州，450002) 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

藥物性肝損傷(DILI)是指患者在服用中藥、西藥、保健品等而引起肝臟損傷的一類疾病。因?yàn)樗幬锉旧砘蚱浯x產(chǎn)物不同而肝損傷的程度亦不同，急性肝損傷最常見，病情遷延可形成慢性肝損傷，嚴(yán)重者可致肝衰竭甚至危及生命[1]。目前，DILI分類仍不明確，根據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為固有型、代謝異質(zhì)型、過敏型。根據(jù)病理類型可分為肝細(xì)胞性肝炎、膽汁淤積性肝炎、混合性肝炎[2]。研究表明目前常用且明確可以引起DILI的藥物已經(jīng)超過1 100種,已成為一項(xiàng)重點(diǎn)關(guān)注的世界醫(yī)療安全問題[3]。相關(guān)流行病學(xué)研究顯示[4]，DILI年發(fā)病率為每10萬居民中有14～19例,占整個藥物不良反應(yīng)的10%～15%,死亡病例數(shù)位居世界第五。在美國和歐洲,DILI已超過病毒性肝炎成為發(fā)生急性肝衰竭的主要原因[5]。本文綜合相關(guān)文獻(xiàn),重點(diǎn)介紹DILI的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療方法,以加強(qiáng)對DILI認(rèn)識,提高臨床診療水平。

1 DILI的發(fā)病機(jī)制

1.1 藥物直接肝毒性 研究顯示，經(jīng)肝臟代謝50%以上的藥物要比其他藥物更易致肝損傷。肝臟是藥物代謝的重要器官，亦是藥物毒性產(chǎn)物產(chǎn)生的主要場所。藥物經(jīng)過Ⅰ相(活性藥物形成)、Ⅱ相(結(jié)合或解毒)及Ⅲ相(排泄) 反應(yīng)代謝[6]。通常，毒物經(jīng)過肝臟解毒作用而失活，但產(chǎn)生的毒物數(shù)量遠(yuǎn)超肝臟解毒功能或無該毒物的解毒功能時，能改變細(xì)胞功能，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，最終引起細(xì)胞凋亡或壞死。最常見的就是對乙酰氨基酚的肝毒性，其在治療量時是無毒性的，當(dāng)過量時可使肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)和線粒體內(nèi)的谷胱甘肽損耗并產(chǎn)生肝毒性，其代謝產(chǎn)物 N-乙酰醌亞胺就是毒性產(chǎn)物[7]，能直接損傷肝細(xì)胞，損傷嚴(yán)重的肝細(xì)胞通過胞內(nèi)應(yīng)激原級聯(lián)放大效應(yīng)，協(xié)同促凋亡蛋白的作用，進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體膜通透性改變，從而引起肝細(xì)胞死亡[8]。

1.2 藥物特異質(zhì)肝毒性 特異質(zhì)肝毒性主要是免疫相關(guān)性損傷，也被稱為間接性損傷，在部分特異性個體中出現(xiàn)，發(fā)病率極低?；颊叩腃YP酶基因多異常，最終導(dǎo)致基因產(chǎn)物(多為藥物代謝酶)功能下降，而引起藥物和代謝物儲存積蓄于體內(nèi)損傷肝臟。目前認(rèn)為特異質(zhì)性DILI多由藥物代謝相關(guān)酶缺損、活性低及免疫應(yīng)答異常所致。臨床最常見的藥物是抗微生物劑，如阿莫西林、硝基呋喃糖、磺胺甲噁唑、環(huán)丙沙星和異煙肼，可以激活體液免疫完成免疫應(yīng)答，進(jìn)一步造成肝細(xì)胞損害。特異性肝毒性的發(fā)生與劑量無關(guān)，服藥后不會即刻發(fā)生，損害不重復(fù)出現(xiàn)，其發(fā)病與宿主受體遺傳變異、免疫應(yīng)答和代謝途徑異常有關(guān)，其他理論包括半抗原假說、非免疫性炎癥反應(yīng)以及藥理學(xué)相互作用等[9]。

1.3 線粒體損傷機(jī)制 線粒體損傷是肝細(xì)胞壞死型 DILI主要原因。線粒體是物質(zhì)氧化和能量轉(zhuǎn)換場所，是除細(xì)胞核外惟一含有DNA的細(xì)胞器。線粒體在機(jī)體的氧化和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起主要作用。線粒體損傷可通過促使藥物堆積，阻止電子傳遞，脂肪酸過氧化及抗氧化物的消耗等機(jī)制造成細(xì)胞死亡。眾多研究表明，藥物及其代謝產(chǎn)物可促使線粒體產(chǎn)生大量活性氧，進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體功能受損[10]。藥物對線粒體的損傷是多途徑、多機(jī)制、多靶點(diǎn)共同作用的。研究發(fā)現(xiàn)：線粒體超氧化物酶歧化酶2及谷胱甘肽過氧化物酶1基因與膽汁淤積或混合型 DILI患者的易感性密切相關(guān)[11]，表明線粒體基因多態(tài)性亦與DILI發(fā)病相關(guān)，但尚需更多的研究給予證實(shí)。

2 藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)

DILI可以是無癥狀肝功異?；蚣?、慢性肝損傷。臨床上可表現(xiàn)為非特異性癥狀，如惡心、乏力、腹痛，或特異性肝損傷癥狀，如黃疸、瘙癢、肝性腦病、腹水。此外，特異性肝毒性患者還可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚者DRESS綜合征。多數(shù)為自限性，較少發(fā)展為慢性。DILI常見的臨床表現(xiàn)如下：①膽汁淤積：多為一過性，與劑量密切相關(guān)。患者多表現(xiàn)為黃疸，但該癥狀有自限 性，藥物停用后一般十余天消失或減輕；而一旦繼續(xù)使用，癥狀可再出現(xiàn)，組織活檢沒有炎癥只有膽汁淤積。②急性肝炎：在藥物使用7～28 d內(nèi)出現(xiàn)，可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，和劑量大多無明顯的相關(guān)性，同時伴有體溫上升、皮疹等，再度用藥可再發(fā)生，組織活檢可提示炎癥即肝內(nèi)淤膽。③亞急性肝衰竭；臨床表現(xiàn)以肝炎多見，于中毒后1周最明顯，然后進(jìn)展為肝衰竭、肝性腦病，甚至嚴(yán)重凝血障礙。

3 DILI的治療

3.1 停用和清除相關(guān)藥物 發(fā)生肝損傷時應(yīng)及時停用可疑和相關(guān)藥物，立即清除和排泄體內(nèi)藥物。Fisher等[12]最新研究表明，DILI一旦確診，應(yīng)及時停用肝損傷相關(guān)性藥物，盡可能避免使用屬于同一生化家族的藥物，并及早治療。這對DILI預(yù)后起至關(guān)重要的作用。大多數(shù)患者停藥后可恢復(fù)，少數(shù)發(fā)展為慢性，極少進(jìn)展至肝衰竭。清除體內(nèi)藥物可通過催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、利尿等方法，必要時進(jìn)行血液透析或灌注、腹腔透析、血漿置換等方法[13]。

3.2 一般治療 臥床休息，避免體力活動，清淡飲食，適當(dāng)補(bǔ)充高蛋白易消化食物，補(bǔ)充各種維生素及微量元素，同時注意維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，以加強(qiáng)藥物排泄。避免再次使用致肝損傷藥物或進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。密切監(jiān)測肝功能、凝血等指標(biāo)。

3.3 西醫(yī)治療

3.3.1 解毒藥物的應(yīng)用 乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、谷胱甘肽、葡醛內(nèi)酯因含巰基可結(jié)合毒性產(chǎn)物而對肝臟有解毒作用。硫普羅寧在人體內(nèi)經(jīng)酰氨酶水解生成甘氨酸系脂肪族氨基,其與人體嘌呤類核苷酸的合成有關(guān),能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生[14]。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸構(gòu)成的三肽,其所含巰基可保護(hù)肝細(xì)胞膜,促進(jìn)代謝、解毒、排泄膽汁并清除自由基,增強(qiáng)肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性,起到保肝作用，同時還可減輕氧化應(yīng)激對肝臟組織學(xué)的影響,參與體內(nèi)糖類代謝及三羧酸循環(huán),而增強(qiáng)肝臟氧化、還原及水解能力[15]。

3.3.2 保肝利膽退黃藥物應(yīng)用 當(dāng)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或白蛋白降低、膽汁淤積等肝功能受損等征象時，可酌情予保肝退黃藥?？蛇x擇的治療藥物有抗氧化劑(促進(jìn)反應(yīng)性代謝產(chǎn)物清除)、保護(hù)性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑。輕中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較輕可用水飛薊素[16]，炎癥較重可用雙環(huán)醇[17]。研究表明，S-腺苷蛋氨酸可提高膽汁淤積型DILI 療效。甘草酸二銨腸溶膠囊、異甘草酸鎂是甘草酸的第4代制劑，目前我國 CFDA批準(zhǔn)可治療急性DILI，用于治療ALT急劇升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI，能有效減輕炎性細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞變性壞死[18]。熊去氧膽酸有穩(wěn)定細(xì)胞膜、免疫調(diào)節(jié)及線粒體保護(hù)作用，可緩解患者疲勞和瘙癢感，用于膽汁淤積性DILI[19]。

3.3.3 糖皮質(zhì)激素類藥物的應(yīng)用 主要用于免疫反應(yīng)介導(dǎo)的藥物反應(yīng)，但并非所有的過敏反應(yīng)都對糖皮質(zhì)激素敏感。研究表明早期用小劑量糖皮質(zhì)激素治療有重癥傾向的DILI患者，能夠保護(hù)肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝臟解毒功能，可較快控制病情發(fā)展，緩解癥狀，降低重癥肝炎發(fā)生率[20]。2014年美國胃腸病學(xué)會提出的DILI指南指出，糖皮質(zhì)激素可用于藥物引起的肝衰竭治療，但很少有證據(jù)支持它，且目前尚缺乏隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)。短期激素沖擊或規(guī)律減量可有效降低膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶水平，但因激素應(yīng)用可導(dǎo)致多種嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)選擇合適治療時機(jī)，嚴(yán)格把握適應(yīng)證。

藥物選擇和聯(lián)合一般原則是:①病情較輕的患者通常選用1種抗炎保肝藥物即可;②如需聯(lián)合用藥，應(yīng)當(dāng)結(jié)合不同藥物所致DILI發(fā)病機(jī)制的特點(diǎn)選用抗炎保肝機(jī)制不同的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療,但聯(lián)用通常不應(yīng)超過2種藥物[21]。

3.3.4 人工肝支持治療的應(yīng)用 人工肝支持治療在藥物性肝病治療中已取得顯著療效,甚至優(yōu)于急性病毒性肝功能衰竭的治療。其目的是及時減少體內(nèi)的毒性藥物和毒性代謝產(chǎn)物，減少炎癥介質(zhì)，減輕“炎癥風(fēng)暴”，提高救治成功率[22]。非生物型人工肝支持治療主要用于清除毒性藥物和各種毒素，包括血液透析、血液濾過、血漿置換等。血漿置換還能補(bǔ)充白蛋白、凝血因子等生物活性物質(zhì)。不僅解毒，還可提供生物轉(zhuǎn)化、生物合成等功能,更好地代替功能衰竭的肝臟，降低患者在等待移植過程和移植后危險期的死亡率，為肝細(xì)胞再生贏得時間。人工肝治療廣泛用于肝功能衰竭、重型肝炎、高膽紅素血癥、肝腎綜合征等。

3.3.5 肝移植的應(yīng)用 肝移植被認(rèn)為是藥物性肝衰竭最有效的治療方式。重癥藥物性肝病導(dǎo)致肝衰竭、重度膽汁淤積和慢性肝損傷進(jìn)展到肝硬化時,亦可考慮作肝移植。中毒與藥物性肝衰竭，肝移植后生存率較高，為60%～90%。對于合并肝性腦病或嚴(yán)重凝血障礙的肝衰竭、失代償期肝硬化，可考慮肝移植[23]。

3.4 中醫(yī)治療

3.4.1 單味中藥治療 中藥五味子不僅有補(bǔ)肝益腎、益氣養(yǎng)陰之效,而且其中五味子乙素能顯著降低ALT、AST、ALP水平,還能增加肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)再生[24]。長期臨床用藥中發(fā)現(xiàn),五味子相關(guān)制劑有明確降低血清ALT作用，被廣泛用于治療各類肝病引起轉(zhuǎn)氨酶升高[25]。丹參有很強(qiáng)的抗氧化能力，吳百靈[26]以CCl4誘導(dǎo)大鼠急性肝損傷,并予丹參灌胃治療,結(jié)果顯示丹參可抑制ALT、AST酶活性增高并提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低丙二醛(MDA)含量。這種保護(hù)肝細(xì)胞作用的機(jī)制之一是其有顯著抗脂質(zhì)過氧化作用。Chen等[27]以天花粉為保護(hù)藥物，實(shí)驗(yàn)采用3種提取手段乙酸乙酯部分、正丁醇部分以及兩者混合部分提取天花粉，并通過體內(nèi)體外來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對比哪種對CCl4急性肝損傷有更好的修復(fù)作用。具體的從自由基清除能力、還原能力、細(xì)胞毒性效應(yīng)及其他生化指標(biāo)來進(jìn)行評估?？傮w結(jié)果來看，正丁醇提取部分對抗肝臟氧化損傷有較好的潛力。劉偉等[28]建立雷公藤多苷致小鼠肝損傷模型,研究阿魏酸鈉(SF)對其所致肝損傷的影響,結(jié)果顯示與雷公藤多苷組相比,小、中劑量SF對雷公藤多苷所致小鼠肝損傷無顯著性差異，但大劑量組SF能顯著逆轉(zhuǎn)血清ALT及AST升高。

3.4.2 中藥復(fù)方治療 吳桂生[29]研究表明柴胡疏肝湯可顯著降低患者血ALT、AST及TBil含量。方中茵陳清瀉肝膽使肝細(xì)胞腫脹、脂變及壞死程度減輕，參與酶的組成，調(diào)節(jié)酶的活性，促進(jìn)肝細(xì)胞增生。陸秋靜等[30]主張用六經(jīng)辨證論治體系分析DILI，認(rèn)為該病當(dāng)屬陽明濕熱兼證，即陽明濕熱兼太陰血虛范疇，給予清泄陽明、溫補(bǔ)太陰之法，治以黃芪芍藥桂枝苦酒湯，方中苦酒即陳醋，可達(dá)去陽明濕熱之效，余兼證皆隨證選取傷寒經(jīng)方治之，療效顯著。鄒士輝[31]將120例DILI患者隨機(jī)分為對照組與治療組各60例，對照組給予西醫(yī)常規(guī)保肝藥物治療，治療組予茵梔黃顆粒治療，兩組療程均為8周，結(jié)果顯示治療組在肝功能改善方面明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。林輝等[32]研究一貫煎合丹參對CCl4慢性肝損傷大鼠的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組及各藥物組與空白組相比AST、ALT顯著升高，SOD顯著降低，MDA顯著升高，各藥物組中以一貫煎合丹參組效果最好。

3.4.3 中醫(yī)外治法 目前對DILI外治法的研究主要圍繞刺激穴位以及中藥灌腸兩方面，療效顯著，且有使藥物在肝外通過腸黏膜充分吸收、不增加肝臟負(fù)擔(dān)等優(yōu)點(diǎn)，對存在胃納減退等不同程度的消化道癥狀的DILI患者尤為適宜[33]。言楓等[34]探討經(jīng)皮穴位電刺激對雷公藤甲素致大鼠急性肝損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮穴位電刺激“足三里”各組大鼠與模型組比較，肝功能等指標(biāo)明顯降低或呈降低趨勢，經(jīng)皮穴位電刺激對大鼠肝細(xì)胞有一定保護(hù)作用。中醫(yī)外治法需在中醫(yī)基礎(chǔ)理論上辨證施治，方取得一定療效，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

目前，隨著社會不斷發(fā)展進(jìn)步，人們接觸肝毒性物質(zhì)的機(jī)會逐漸增多，DILI的發(fā)病率也逐漸增高。DILI是多種肝臟疾病的的起始環(huán)節(jié)，對其進(jìn)行早期干預(yù)，防止其進(jìn)一步發(fā)展成重型不可逆轉(zhuǎn)的肝病有重要意義。但迄今仍缺乏對DILI特異治療，主要以預(yù)防為主，治療為輔。在使用藥物前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史、藥物過敏史、藥物不良反應(yīng)史等，對于肝功能不良患者、老年人及兒童，應(yīng)慎用或減量使用具有肝毒性藥物，選擇合適藥物及劑量，密切監(jiān)測患者的肝生化指標(biāo)。相信隨著對肝損傷疾病的進(jìn)一步研究，將有利于開發(fā)更多更有效的中藥制劑，為患者提供更有效、經(jīng)濟(jì)的治療藥物和方案。