王蕊，王芹，杜文斌，張慧，馬賽，胥愛文，汪佳，安峰

作者單位：1河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院口腔科，河北 張家口075000；

2河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院口腔科，河北 張家口075100

口腔扁平苔癬（OLP）為黏膜異常角化伴淺表性慢性炎性疾病，多發(fā)于口腔黏膜，臨床多表現(xiàn)為局部潰瘍、糜爛、疼痛及白色花紋病損等癥狀［1］。研究證明，OLP與機(jī)體免疫等復(fù)雜因素關(guān)系密切。因其病理病機(jī)尚不明確，臨床常難以采取針對性治療，臨床療效不盡滿意，且極易復(fù)發(fā)，遷延不愈［2］。OLP病人長期存在的糜爛型病損存在惡變傾向，若無法獲得有效治療，部分病人可最終發(fā)展為口腔癌［3］。研究證明，炎癥反應(yīng)是推動糜爛型OLP發(fā)生發(fā)展的重要因素，控制炎癥反應(yīng)有助于糜爛型OLP病人的康復(fù)［4］。在糜爛型OLP惡變進(jìn)程中，部分蛋白會發(fā)生一定的變化，探討這些差異蛋白在治療前后的表達(dá)變化，對于遏制糜爛型OLP的惡性發(fā)展，準(zhǔn)確評價治療方法的有效性具有重要意義［5］。本研究將硫酸羥氯喹口服聯(lián)合康復(fù)新液、曲安奈德混合液含漱應(yīng)用于糜爛型OLP的臨床治療，在評價其療效的同時探究其對病人血清差異蛋白、白細(xì)胞介素-12（IL-12）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料采用單盲法前瞻性研究，選取2018年1月至2019年6月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院口腔科門診就診的糜爛型OLP病人100例，男42例（42.00%），女58例（58.00%）；年齡（54.95±6.08）歲，范圍為36～76歲；體質(zhì)量指數(shù)（23.75±2.43）kg/m2，范圍為20.62～26.92 kg/m2；病程（2.28±0.25）年，范圍為3個月至6年。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證明，且符合《口腔扁平苔癬診療指南（試行）》［6］中糜爛型OLP診斷標(biāo)準(zhǔn)者；知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他口腔黏膜疾病者；1月內(nèi)曾應(yīng)用抗生素者；3月內(nèi)曾應(yīng)用免疫制劑者；重癥系統(tǒng)性疾病者；其他因素導(dǎo)致苔癬樣反應(yīng)者；免疫性疾病病人；3月內(nèi)吸煙、嗜酒者；合并惡性腫瘤者；肝腎功能異常者；妊娠、哺乳期女性；依從性差者。依照隨機(jī)數(shù)字表法將上述100例糜爛型OLP病人分為試驗組（n＝50）與對照組（n＝50），兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（201700102）。

表1 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人基線資料比較

1.2方法

1.2.1 對照組 對照組給予硫酸羥氯喹（上海中西制藥有限公司，生產(chǎn)批號201710080211，國藥準(zhǔn)字H19990263）口服。硫酸羥氯喹200 mg，口服，2次/天。連續(xù)治療4周。

1.2.2 試驗組 試驗組給予硫酸羥氯喹（同上）口服聯(lián)合康復(fù)新液（四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號201709131124，國藥準(zhǔn)字Z51021834）、曲安奈德（廣東恒誠制藥有限公司，生產(chǎn)批號201710220508，國藥準(zhǔn)字H10930202）混合液含漱治療。硫酸羥氯喹用量用法同對照組。治療期間每周檢查視野缺失、視網(wǎng)膜、角膜、睫狀體調(diào)節(jié)等眼睛反應(yīng)，若發(fā)現(xiàn)異常需立即停藥?？祻?fù)新液、曲安奈德混合液含漱治療。康復(fù)新液、曲安奈德（1∶1）混合液10 mL含漱5 min吐掉，3次/天。連續(xù)治療4周。應(yīng)用混合液后30 min禁止進(jìn)食、飲水。

1.3觀察指標(biāo)治療前后，觀察兩組糜爛面積、疼痛程度；血清人抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、免疫球蛋白M（IgM）、鋅α2糖蛋白（ZAG）等差異蛋白水平；血清IL-12、IL-17等炎性因子水平；不良反應(yīng)。以有刻度標(biāo)識的牙周探針測量糜爛面積，先測量糜爛部位最大徑，然后再測量與前次垂直的最大徑，兩次最大徑之積，即為糜爛面積。若糜爛面為多處，則逐個測量后取其和。疼痛程度以視覺模擬評分法（VAS）進(jìn)行評價，滿分10分，得分越低，疼痛程度越輕；以酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG、IL-12、IL-17水平。因硫酸羥氯喹可導(dǎo)致視網(wǎng)膜或視野改變，故對病人進(jìn)行眼科檢查；并觀察病人是否出現(xiàn)味覺改變、胃腸不適等不良反應(yīng)。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn)本標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《口腔扁平苔癬診療指南（試行）》［6］制定。顯效：白色條紋輕微或無，充血、糜爛及疼痛完全消失；有效：白色條紋數(shù)量減少，充血、糜爛及疼痛程度減輕；無效：白色條紋數(shù)量未見減少或增加，充血、糜爛及疼痛程度未見減輕或加重。總有效＝顯效+有效。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析，定量資料以表示，組內(nèi)比較行配對t檢驗、組間比較行兩獨(dú)立樣本t檢驗；定性資料以例數(shù)結(jié)合率描述，率的組間比較行χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組糜爛面積、VAS評分比較治療前，兩組糜爛面積、VAS評分均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組糜爛面積、VAS評分均減小（P＜0.05）；治療后，試驗組糜爛面積、VAS評分均小于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人糜爛面積、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分比較/

表2 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人糜爛面積、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分比較/

組別對照組治療前治療后t值P值試驗組治療前治療后t值P值兩組比較t，P值治療前治療后例數(shù)50糜爛面積/mm2VAS評分/分48.72±5.00 6.53±0.77 58.971＜0.001 8.14±0.81 0.80±0.10 63.593＜0.001 50 48.76±5.03 5.97±0.72 59.546＜0.001 8.19±0.84 0.72±0.09 62.524＜0.001 0.040，0.968 3.756，＜0.001 0.303，0.763 4.2047，＜0.001

2.2兩組AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平比較治療前，兩組血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平均降低（P＜0.05）；治療后，試驗組血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平均小于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3兩組血清IL-12、IL-17水平比較治療前，兩組血清IL-12、IL-17水平均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清IL-12、IL-17水平均降低（P＜0.05）；治療后，試驗組血清IL-12、IL-17水平均小于對照組（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人血清人抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、免疫球蛋白M（IgM）、鋅α2糖蛋白（ZAG）水平比較/

表3 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人血清人抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、免疫球蛋白M（IgM）、鋅α2糖蛋白（ZAG）水平比較/

AT-Ⅲ/（μg/L）IgM/（μg/L）ZAG/（mg/L）65.95±6.89 44.37±4.63 18.382＜0.001例數(shù)50 160.93±18.25 140.87±15.43 5.935＜0.001 2 658.62±268.74 1 458.57±153.65 27.412＜0.001 50組別對照組治療前治療后t值P值試驗組治療前治療后t值P值兩組比較t，P值治療前治療后162.97±18.28 131.76±14.29 9.511＜0.001 2 663.67±272.77 1 352.09±141.44 30.805＜0.001 66.08±6.96 41.65±4.34 21.061＜0.001 0.094，0.925 3.031，0.003 0.558，0.578 3.063，0.003 0.093，0.926 3.605，＜0.001

表4 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人血清白細(xì)胞介素-12（IL-12）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）水平比較/（ng/L，）

表4 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人血清白細(xì)胞介素-12（IL-12）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）水平比較/（ng/L，）

0.048，0.962 3.444，0.001組別對照組治療前治療后t值P值試驗組治療前治療后t值P值兩組比較t，P值治療前治療后例數(shù)50 IL-12IL-17 17.92±1.90 12.37±1.36 19.692＜0.001 58.89±6.24 31.04±3.33 27.843＜0.001 50 17.97±1.93 11.54±1.28 19.633＜0.001 58.95±6.26 28.76±3.29 30.187＜0.001 0.131，0.896 3.143，0.002

2.4兩組臨床療效比較試驗組總有效率（94.00%）大于對照組（76.00%）（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人臨床療效比較/例（%）

2.5兩組不良反應(yīng)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人不良反應(yīng)比較/例（%）

3 討論

糜爛型OLP為常見口腔黏膜慢性疾病，臨床治療較為困難?？祻?fù)新液為生物制劑，具有養(yǎng)陰生肌、通利血脈等功效。資料顯示，康復(fù)新液含有多肽、促生長因子等多種有效成分，可促進(jìn)局部新生血管形成，改善微循環(huán)，為創(chuàng)面修復(fù)創(chuàng)造物質(zhì)、能量基礎(chǔ)［7］?？祻?fù)新液含黏糖氨酸，能夠改善機(jī)體免疫，緩解炎癥反應(yīng)［8］?？祻?fù)新液可促進(jìn)局部表達(dá)TNF-β、成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)，誘導(dǎo)黏膜修復(fù)因子生成，促進(jìn)糜爛創(chuàng)面愈合?？祻?fù)新液可激活SOD，促進(jìn)清除自由基，加快創(chuàng)面合成細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)生成新生肉芽組織，加快糜爛創(chuàng)面愈合速度［9］。曲安奈德為糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)的抗變態(tài)反應(yīng)及抗炎作用，可有效抑制炎性因子生成，降低細(xì)胞膜及毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)局部微循環(huán)，消除水腫［10］。曲安奈德可經(jīng)抑制內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮消除顆粒功能，抑制免疫反應(yīng)［11］?？祻?fù)新液、曲安奈德混合液含漱可使藥物直接作用于糜爛創(chuàng)面，促進(jìn)黏膜恢復(fù)。硫酸羥氯喹為免疫抑制劑，可經(jīng)提高細(xì)胞溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制溶酶體分泌，干預(yù)白細(xì)胞趨化，抑制抗原結(jié)合抗體及細(xì)胞復(fù)制，緩解細(xì)胞損傷，消除炎癥反應(yīng)［12］。硫酸羥氯喹可抑制生成組胺，促進(jìn)降低中心粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，減少炎性因子生成［13］。硫酸羥氯喹可抗血脂、抗氧化作用，可有效抑制血小板聚集，改善局部血流［14］。硫酸羥氯喹可促進(jìn)分泌胰島素，抑制胰島素分解，并經(jīng)干預(yù)葡萄糖轉(zhuǎn)移因子-4影響葡萄糖代謝，促進(jìn)降低血糖水平，緩解機(jī)體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)潰瘍面愈合［15］。在本研究中，治療后，試驗組糜爛面積、VAS評分均小于對照組，總有效率大于對照組，提示硫酸羥氯喹口服聯(lián)合康復(fù)新液、曲安奈德混合液含漱可促進(jìn)糜爛型OLP創(chuàng)面修復(fù)，緩解病人疼痛。

研究證明，疾病可導(dǎo)致與其相關(guān)的遺傳因子改變，進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)蛋白也隨之發(fā)生數(shù)量、種類的改變［16］。AT-Ⅲ為抗凝血酶蛋白，除抗凝作用外，AT-Ⅲ還可降低炎癥細(xì)胞活性，誘導(dǎo)生成抗炎物質(zhì)。AT-Ⅲ可結(jié)合內(nèi)皮硫酸肝素，抑制細(xì)胞因子等物質(zhì)生成，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通道，緩解炎癥反應(yīng)［17］。IgM為機(jī)體及免疫應(yīng)答中最早生成的抗體，在評價機(jī)體感染中具有重要作用，其水平升高提示體液免疫激活［18］。ZAG為脂肪調(diào)節(jié)因子，可經(jīng)識別免疫因子及經(jīng)脂類配體路徑遞呈抗原參與免疫應(yīng)答，其水平升高可導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生［19］。IL-12、IL-17為促炎因子，不但參與免疫應(yīng)答，還可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。IL-12、IL-17可誘導(dǎo)NK細(xì)胞增殖，促進(jìn)其分泌干擾素γ，誘發(fā)并推動免疫炎癥反應(yīng)［20］。在本研究中，治療前兩組病人血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG、IL-12、IL-17水平均異常升高，提示兩組病人機(jī)體均存在較強(qiáng)的免疫炎癥反應(yīng)，治療后兩組病人血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG、IL-12、IL-17水平均降低，且試驗組小于對照組，說明硫酸羥氯喹口服聯(lián)合康復(fù)新液、曲安奈德混合液含漱可抑制機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，糾正差異蛋白及炎性因子異常改變。資料顯示，硫酸羥氯喹可導(dǎo)致視網(wǎng)膜或視野改變，且其導(dǎo)致上述病變和劑量相關(guān)，若硫酸羥氯喹劑量＜6.5 mg·kg-1·d-1，則發(fā)生視網(wǎng)膜或視野改變的風(fēng)險相對較低［21］。本研究應(yīng)用劑量為200 mg/d，劑量相對較小，故未出現(xiàn)眼部明顯損害病人，僅2例病人出現(xiàn)視物模糊。但因應(yīng)用硫酸羥氯喹存在一定風(fēng)險，故臨床應(yīng)用期間要加強(qiáng)眼科檢查，以避免風(fēng)險事件發(fā)生。

總之，硫酸羥氯喹口服聯(lián)合康復(fù)新液、曲安奈德混合液含漱治療糜爛型OLP，可抑制機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，糾正差異蛋白及炎性因子異常改變，改善病人臨床癥狀，緩解疼痛，抑制OLP惡性進(jìn)程，安全可靠。