李園園，馬清

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院老年醫(yī)學科，北京 100050)

在多數(shù)發(fā)達國家和發(fā)展中國家，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的總患病率為10%～15%，其中60歲以上人群達1/3[1]。世界衛(wèi)生組織指出，2012年有864 226人的死亡(占全球死亡人數(shù)的1.5%)歸因于CKD，且CKD在主要死亡原因中排名第14位，CKD死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的12.2/100000[2]。老年CKD患者常伴有多種疾病，導致心血管疾病的發(fā)生風險增加，衰弱、殘疾和營養(yǎng)不良的患病率也隨之增加。年齡、高血壓、糖尿病、蛋白尿、貧血及心血管事件等是導致CKD患者預后不良的危險因素。近年來，老年綜合征如衰弱、肌少癥、失能、認知功能障礙等對CKD患者預后的影響已引起腎病科及老年科醫(yī)師的重視。國家健康和營養(yǎng)篩查調查結果顯示，隨著腎小球濾過率的下降，肌少癥患病率逐漸增高，且肌肉萎縮和身體機能下降會增加CKD患者的死亡率[3,4]。本文結合相關文獻旨在闡述肌少癥對老年CKD患者預后的影響。

1 肌少癥的定義及診斷標準

1989年，Irwin Rosenberg提出用“肌少癥”一詞來描述與年齡相關的肌肉質量減少[5]。肌少癥屬于老年綜合征，其特征是與年齡相關的肌肉質量減少、肌力下降及軀體活動能力減退[6]。肌少癥現(xiàn)已被正式認定為肌肉疾病，已有ICD-10-MC診斷編碼。2010年，歐洲肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia，EWGSOP)將肌少癥定義為肌肉含量下降，且存在肌力下降或肌肉生理功能減退[7]。2018年，EWGSOP2對肌少癥的定義進行了修訂，將肌力下降放在首要位置，即若存在肌力下降，則提示存在肌少癥的可能，若同時存在肌肉含量減少，則可確診為肌少癥，若合并軀體活動能力減退，則可確診為嚴重肌少癥[8]。EWGSOP2推薦使用雙能X線吸收法測量四肢骨骼肌質量，以相對骨骼肌質量指數(shù)(relative skeletal muscle index，RSMI)評估四肢骨骼肌質量，以握力評估肌肉力量，以步速評估軀體活動能力。其診斷界值：RSMI男性7.0 kg/m2，女性6.0 kg/m2；握力男性<27 kg，女性<16 kg；步速≤0.8 m/s。亞洲肌少癥工作組針對亞洲人群制定了亞洲肌少癥的診斷界值：RSMI男性7.0 kg/m2，女性5.4 kg/m2；握力男性<26 kg，女性<18 kg；步速<0.8 m/s[6]。有研究證實，肌少癥與多種臨床不良結局相關，包括心肺功能減退、體力活動減少、活動受限、跌倒、骨折、殘疾、住院次數(shù)增加、生活質量下降及死亡率增加等[9]。

2 老年CKD患者肌少癥的發(fā)病機制

一項關于老年社區(qū)居民肌少癥發(fā)病率的調查結果顯示，男性發(fā)病率為4.6%～14.5%，女性發(fā)病率為6.7%～14.4%。有研究結果顯示，老年終末期腎病患者肌少癥的發(fā)病率為20%～44%，而透析患者的患病率高達50%[10-12]。老年CKD患者肌少癥的發(fā)病率較普通社區(qū)居民明顯升高，可能是與老年CKD患者常存在微炎癥狀態(tài)、蛋白質能量消耗、運動減少以及維生素D缺乏等有關，但具體的發(fā)病機制目前尚未完全明確[13]。相關研究指出，CKD患者蛋白質代謝負平衡導致肌肉含量下降可能是肌少癥的主要發(fā)生機制[14]。一方面，CKD患者限制蛋白質攝入，加之尿毒癥會抑制食欲，導致機體營養(yǎng)攝入減少，且透析治療會導致營養(yǎng)物質流失，使得CKD患者蛋白質來源不足導致肌肉蛋白合成減少[15]。另一方面，CKD誘導蛋白質分解代謝增加，導致肌肉萎縮；而蛋白質消耗的分解代謝途徑包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、半胱天冬酶-3、溶酶體和肌生長抑制素(骨骼肌生長的負調節(jié)劑)的激活，這些途徑可通過與CKD相關的并發(fā)癥引發(fā)代謝性酸中毒、胰島素信號傳導缺陷、炎癥、血管緊張素Ⅱ水平升高、食欲調節(jié)異常和微小RNA應答受損等[16]。此外，運動減少、激素水平改變、炎癥細胞因子增加、蛋白質能量攝入不足等均是肌少癥的危險因素[17]。因此，老年CKD患者是肌少癥的高危人群。

3 肌少癥對老年CKD患者預后的影響

3.1 肌少癥對老年CKD患者發(fā)生心血管事件的影響

CKD患者是并發(fā)心血管疾病的高危人群，腎功能下降和蛋白尿會使心血管疾病的發(fā)生風險增加2～4倍。其危險因素除包括高齡、高血壓、高血脂、糖尿病等傳統(tǒng)因素外，還包括高同型半胱氨酸血癥、尿毒癥毒素、慢性貧血、凝血和纖溶系統(tǒng)異常、蛋白尿、鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺激素分泌異常等非傳統(tǒng)因素[18]。而肌少癥可能是CKD患者發(fā)生心血管疾病新的危險因素。

3.1.1肌少癥增加老年CKD患者心血管事件的風險 Harada等[19]研究發(fā)現(xiàn)，低腰大肌指數(shù)組全因死亡和心血管事件的發(fā)生率顯著高于高腰大肌指數(shù)組，且腰大肌指數(shù)與主要心血管不良事件獨立相關；同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，即使在無癥狀的CKD 3期患者中，低腰大肌指數(shù)組發(fā)生不良心血管事件的概率是高腰大肌指數(shù)組的2.9倍。因此，肌少癥可能會增加老年CKD患者心血管事件的發(fā)生風險。臨床應重視老年CKD人群肌少癥的篩查，并進行早期干預，從而減少老年CKD患者心血管事件的發(fā)生，提高預后生存質量。但該研究并未將肌力及步速納入研究范圍，尚需納入肌肉功能的相關研究進一步證實肌少癥對CKD患者心血管不良事件的影響。Hanatani等[20]研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥高分組的心血管事件風險顯著增加(P<0.000 1)，且高簡易肌少癥評分和高N-末端腦鈉肽(臨界值：100 pg/ml)水平聯(lián)合預測CKD患者未來發(fā)生心血管事件的準確度更高(P<0.000 1)。該研究雖然沒有明確簡易肌少癥評分系統(tǒng)的診斷價值，但可以說明肌肉含量及肌力下降可能是老年CKD患者心血管事件的危險因素。一項隨訪4年的隊列研究結果顯示，握力較強的CKD患者發(fā)生心力衰竭的風險降低[21]。而握力是預測腹膜透析患者心力衰竭的第二大重要因素，其作用僅次于左室質量指數(shù)，且獨立于其他營養(yǎng)及炎癥影響因素，這提示握力是預測腹膜透析患者循環(huán)充血的重要因素。但該研究尚不能說明握力是循環(huán)充血的獨立預測因子，也不能反映因心臟狀況惡化導致的循環(huán)充血[21]。無論哪種作用機制，握力下降終究是腹膜透析患者發(fā)生心力衰竭的危險因素。盡管肌少癥對老年CKD患者心血管事件影響的研究較少，但已有研究提示肌肉含量減少、握力下降與老年CKD患者不良心血管事件密切相關。

3.1.2 肌少癥增加老年CKD患者發(fā)生心血管事件的作用機制 有實驗結果顯示，小鼠的骨骼肌質量增加對左心室重塑、功能障礙或急性腎損傷具有保護作用，且這些作用是由心臟和腎臟等器官中的內皮細胞一氧化氮合酶信號傳導增加所介導的[22，23]。這表明，與慢性疾病本身相關的骨骼肌消瘦可導致心血管疾病或腎臟疾病的進展。有研究指出，與CKD相關的骨骼肌質量下降和功能喪失會導致心血管事件的發(fā)生風險增加，部分原因是由于心肌保護性肌細胞因子的表達和分泌減少[23]。以上研究表明，評估肌少癥有助于提高識別CKD患者未來發(fā)生不良心血管事件風險的能力，并強調在CKD病情進展至晚期前進行干預的重要性[24]。目前，肌少癥對CKD患者心血管事件影響的具體機制的研究相對較少，未來尚需大量臨床及基礎研究關注其發(fā)生機制，同時期待有新的措施可預測及預防肌少癥對CKD患者心血管事件的影響，從而減少心血管事件的發(fā)生。

3.2 肌少癥與老年CKD患者全因死亡的關系

Pereira等[25]研究發(fā)現(xiàn)，生物電阻抗分析法測得肌肉含量減少聯(lián)合握力下降診斷的肌少癥是CKD患者死亡的獨立危險因素(P=0.01)。Isoyama等[26]研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥是透析患者全因死亡的獨立危險因素，且肌肉含量減少、肌力下降均會增加患者的死亡風險；但將肌肉含量減少與肌力下降進行聯(lián)合分析時，發(fā)現(xiàn)肌肉含量減少而肌力正常者與死亡的關系不顯著，而肌力下降、肌肉含量正常者仍是透析患者死亡的獨立危險因素。由此證實，肌力下降和肌少癥均是老年CKD患者不良預后的獨立危險因素。該結論與肌力的生理基礎相一致，肌力下降不僅可通過肌肉含量減少來解釋，還可通過肌肉收縮效能、神經(jīng)傳導和全身炎癥來解釋[27]。有研究證實，慢性炎癥主要引起肌力下降，而非肌肉含量下降[26]。該結論與2018年EWGSOP提出的肌少癥新的診斷標準將肌力下降放在首位相一致。Roshanravan等[28]研究發(fā)現(xiàn)，步速下降與CKD患者的全因死亡率顯著相關。Kutner等[29]研究發(fā)現(xiàn)，步速<0.6 m/s的患者多數(shù)為老年人，且當步速降至0.6 m/s以下時，老年人的失能風險和其他不良健康狀況迅速增加，對于無法進行步速測試的患者，其死亡率是正常人步速的6倍；在隨訪703 d后發(fā)現(xiàn)，步速每下降0.1 m/s，死亡風險便增加17%；在隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，步速每下降0.1 m/s，死亡風險便增加26%；且步速與腎小球濾過率聯(lián)合診斷可明顯提高3年死亡率預測的準確性。雖然這兩項研究中并未提及肌少癥對CKD患者死亡的影響，但步速作為評價軀體活動能力的指標可作為肌少癥的診斷標準之一，單純步速下降是CKD患者死亡的危險因素，提示應注意肌少癥可能會增加CKD患者的死亡風險。由此可見，肌少癥可增加老年CKD患者的死亡風險，但肌肉含量、肌力和軀體活動能力對老年CKD患者預后的影響是不同的，其中肌肉含量的影響較肌力和軀體活動能力的影響小。這提示，在研究肌少癥對老年CKD患者的不良影響時，不僅需關注肌肉含量下降，而且要重視肌肉功能下降帶來的危害。另外，目前尚缺乏肌少癥對老年CKD患者發(fā)生急性腎損傷、腎功能減退甚至進展至透析的影響的相關研究，期待未來有更多的相關研究，并能制定老年CKD的個性化管理措施，從而延緩腎疾病的進展，降低死亡率。

綜上所述，老年CKD患者是肌少癥的高危人群，肌少癥增加了老年CKD患者心血管事件的發(fā)生率及全因死亡率。臨床醫(yī)師在對老年CKD患者進行管理時需轉變治療理念和策略，不僅要關注基礎疾病的治療，而且要關注老年患者的特殊性，關注老年綜合征，重視老年患者全身機能減退情況，積極維護老年人的身體機能，改善老年CKD患者的預后，并提高其生存質量。