張金鳳，康晨曦，蔣巧娜，侯戀戀，門 可

（1.西安醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，陜西 西安，710021；2.西安醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院健康信息與技術研究所，陜西 西安，710021）

汗管瘤是向末端汗管或真皮小汗腺導管分化的一種錯構瘤[1]。1879年Kaposi首先描述，1984年Unna命名為汗管瘤，國內朱文元1988年首次報告該病。汗管瘤的人群發(fā)病率為0.6%，好發(fā)于女性，男女比例約為1：2[2，3]。Friedman和Butler根據患者的臨床表現及合并疾病將汗管瘤分為四型，分別為局限型，家族型，合并Down氏綜合征型及發(fā)疹型[4]。汗管瘤好發(fā)于正常無大汗腺的解剖部位，75%發(fā)生在頭部或頸部，20%在軀干，5%在四肢[5]。典型皮損表現為單發(fā)或多發(fā)的小丘疹，通常直徑約數毫米，巨大型可大至1cm，正常膚色，紅色或棕褐色，表面有蠟樣光澤[6]。組織病理表現為真皮上部多數嗜堿性，上皮細胞聚集成小團塊，細胞團成蝌蚪狀或逗號狀，多數中央有一管腔，導管內充滿耐淀粉酶PAS陽性的嗜伊紅無定型物質[7]。汗管瘤診斷標準主要依靠臨床表現和皮損組織病理檢查確診，目前針對汗管瘤的治療并無有效藥物。本文旨在復習總結近年來所提出的汗管瘤的發(fā)病因素和發(fā)病機制，為尋求更加安全有效的治療方法，預防手段提供新思路和理論依據。

1 汗管瘤發(fā)病的影響因素

有文獻報道，汗管瘤在青春期，妊娠期，月經前期，或使用女性激素時皮疹可增大腫脹，且多數患者與油性皮膚長期接觸化妝品等因素有關。國內學者王月華等研究發(fā)現血清E2水平的異常增高可能是女性患者汗管瘤發(fā)生，發(fā)展的原因之一。另有報道汗管瘤的發(fā)生可能與孕激素有關[8，9，10]。有學者在文獻中提到，農藥，洗滌劑，添加劑及塑料等制造業(yè)向自然界排放的物質及分解產物中含有一系列環(huán)境內分泌干擾物，可干擾人類或動物內分泌系統(tǒng)，影響生物體內源激素的合成，分泌，轉運，結合，反應和代謝，進而影響人類或動物的生殖，發(fā)育過程，也對本病的發(fā)生有一定的影響[11]。故猜測汗管瘤的發(fā)生可能與內分泌失調有關。

Ju等對經組織病理確診的61例汗管瘤患者進行分析，發(fā)現其皮損加重因素有夏季日曬（8/61），精神緊張（2/61），月經（1/61）[12]。也有學者提出當過度勞累，人體免疫力降低時，汗管瘤可增多或增大[13]。家族性發(fā)病也有文獻報道。國外文獻報道，汗管瘤被認為與唐氏綜合征，糖尿病，栗丘疹，結節(jié)病，血清癌胚抗原（CEA）升高，精神疾病和熱刺激有關[14]。故考慮汗管瘤可能與遺傳，心理因素也有一定關系。

總體來說，內分泌失調對于汗管瘤發(fā)病的影響更為廣泛。詳細了解汗管瘤發(fā)生發(fā)展的影響因素，不僅對于汗管瘤的發(fā)病機制具有重要意義，而且研究和分析相關激素在患者治療期間的療效，可以為該病系統(tǒng)的研究及治療提供科學依據，同時也可以對汗管瘤的高危人群提前進行激素水平的干預和調節(jié)，從而達到預防該病發(fā)生的目的。

2 汗管瘤的發(fā)生機制

探究汗管瘤的發(fā)病機制，對于如何治療和積極預防該病的發(fā)生與發(fā)展尤為重要。本文將從目前臨床上對汗管瘤的分型：①眼瞼型；②發(fā)疹型；③局限型，對眼瞼型，發(fā)疹型，局限型三型以及目前研究較多的特殊類型的汗管瘤：粟丘疹樣汗管瘤，透明細胞汗管瘤的發(fā)病機制分別進行闡述。

一些學者認為汗管瘤是良性囊性腫瘤[15],根據瘤細胞內酶活性示小汗腺酶，如琥珀酸脫氫酶、磷酸化酶和亮氨酸氨基肽酶等活性占優(yōu)勢，小汗腺特異性單克隆抗體EKH6標記示導管和囊腔緣陽性而基底細胞特異性單克隆抗瘤蛋白抗體EKH4染色時,上皮索和囊壁周圍細胞陽性；S-100蛋白見于分泌部分而不見于導管，電鏡示導管和囊壁導管腔緣襯以具有很多短絨毛的典型導管上皮，提示此瘤系向小汗腺末端導管分化的畸形[16]。國內學者常健民，曲慧，陳育林等[17，18，19]也多認為汗管瘤是汗管末端汗腺的異常分化形成的，且免疫組織化學更進一步地證實該腫瘤向末端汗管或真皮小汗腺導管分化，不過近年來有文獻[20]報道部分汗管瘤伴有大汗腺導管分化。還有學者認為汗管瘤可能不屬于皮膚腫瘤,而是汗腺導管對炎癥所產生的增生反應[15]，有文獻[21]提到汗管瘤主要是由于表皮內小汗腺管堵塞,刺激汗腺管表皮增生增厚,引起的脂肪代謝功能障礙。

發(fā)疹型汗管瘤主要分布在軀干、頸部和四肢。由于部分患者皮疹的病理改變僅僅是汗腺導管的擴張,故目前有一部分學者認為發(fā)疹型汗管瘤可能并不是真正的皮膚腫瘤,而是汗腺導管對炎癥所產生的增生性反應[22]。Guitart等[23]認為發(fā)疹型汗管瘤是炎癥性正常的外分泌腺的一個增殖過程,類似于外傷性神經瘤的正常周圍神經的增殖。曾霓等[24]通過對國內外數十篇文獻報道進行分析后認為：該病可能是汗腺導管對炎癥所產生的一種增生性反應。國外學者曾報道服用丙戊酸鈉卡馬西平而發(fā)生的發(fā)疹型汗管瘤患者,并認為汗管瘤的發(fā)生可能與藥物所致真皮炎癥所繼發(fā)的汗管增生反應有關[25]。然而也有學者提出自身免疫應答并非頂端汗腺導管反應性增生在本病發(fā)病機制中起重要作用。Sirin Yasar等學者報道了一例白癜風合并發(fā)疹型汗管瘤[26],學者Takuya MAEDA還報道了肝移植后爆發(fā)了汗管瘤,說明汗管瘤可能與免疫機制有關,具體細節(jié)還有待探索[27]。另外國外有文獻報道本病可能是一種與染色體16q22相關的常染色體遺傳性疾病,不過相關的突變基因還未見報道[28]。

局限型汗管瘤主要局限于眼眶周圍、會陰和臉部。本病好發(fā)于女性,且青春期加重,妊娠期、月經前期或使用女性激素如口服避孕藥時增大腫脹,通常無癥狀,女陰部汗管瘤可出現瘙癢,懷孕期間癢感明顯加重,終止妊娠后皮損明顯減少,考慮與內分泌有關[29]。目前為止文獻報道過的患者均沒有本病的家族遺傳病史。

粟丘疹樣汗管瘤1987年首先由Friedman和Butler報告,認為它是一種少見的特殊類型汗管瘤，粟丘疹為白色的角質囊腫,分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型,原發(fā)性粟丘疹指自發(fā)出現的,起源于未發(fā)育的皮脂腺和毳毛漏斗部下端的上皮；繼發(fā)性粟丘疹可繼發(fā)于創(chuàng)傷、大皰性疾病及外用藥物治療等,起源于汗腺導管或毛囊[30,31]。本病的發(fā)病機制尚不十分明確，Abenoza 等[32]認為汗管瘤的導管上皮細胞具有角化能力,可以形成含有角質的囊腫,即所謂的“粟丘疹”。Farmer等[33]及Lever[34]亦指出汗管瘤能產生含有角質的囊腫樣改變,且汗管瘤中可見“粟丘疹”樣改變等導管樣結構移形變化。所以此病發(fā)病機制可能是汗管瘤淺表部位的導管腔由于導管的堵塞而擴張,引起角質積聚,當積聚到一定程度時臨床上便出現類似于粟丘疹的皮損，引起導管堵塞的原因目前還不十分清楚。孫建方等通過對53例汗管瘤的臨床及組織病理分析,認為粟丘疹樣結構可能來源于具有角化能力的汗管瘤管腔,并非是兩種疾病的同時并發(fā)[30]。此外有資料表明[35],部分汗管瘤病人組織學表現有角質囊腫,臨床沒有粟丘疹樣改變,這可能與病理中角質囊腫的大小及其是否靠近表皮有關，如果組織學上角質囊腫較大,緊靠表皮下,臨床上可能會出現與粟丘疹相關聯(lián)的汗管瘤。

透明細胞汗管瘤1972年由Headington等首次發(fā)表,臨床表現與汗管瘤基本相同,很難區(qū)分。目前有許多研究表明透明細胞汗管瘤與糖尿病密切相關,并且認為透明細胞汗管瘤是一種汗管瘤病理組織學的罕見變異,在糖尿病患者中由于細胞內血糖升高,引起磷酸化酶活性的缺失,而導致汗管瘤細胞胞漿呈透明化,被認為是糖尿病患者的皮膚標志[7]。但也有很多文獻不認為透明細胞汗管瘤與糖尿病相關,且透明細胞汗管瘤也可發(fā)生于非糖尿病患者中[36]。有學者[37]認為糖尿病與透明細胞汗管瘤的腫瘤起源無明顯相關性,因為除糖原堆積外,透明細胞汗管瘤和典型的汗管瘤間無實質性差異,推測是糖尿病引起了汗管瘤細胞中糖原堆積。

綜上，汗管瘤是一種病因復雜的疾病,目前所提出的所有關于汗管瘤發(fā)生的機制，不論是真皮炎癥所繼發(fā)的汗管增生反應，激素，免疫機制等發(fā)生機制都還沒有得到準確的論證，也有與目前所提出的機制相矛盾的案例。因此進一步的研究該病的發(fā)病機制還有很多理論需要證實。

3 汗管瘤的治療方法

目前對于汗管瘤的治療并無有效藥物，主要依賴于物理治療，應用較為廣泛的治療方法為電光治療?；仡櫸墨I，汗管瘤的電光治療主要包括激光治療，光電治療技術，聯(lián)合治療。

3.1 激光治療

3.1.1 超脈沖CO2 激光治療超脈沖CO2激光的美容效果是目前效果最明顯的[38]，周琳等[39]對50例眼瞼周圍汗管瘤患者進行超脈沖CO2 激光治療(美國Coherent 5000C,波長10,600nm,最大脈沖能量500mJ/脈沖,脈寬600～900 微秒),總有效率為100%,且對不同損害位置進行療效分析,上瞼或下瞼治療結果無異，并且未出現任何其他的并發(fā)癥。CO2激光作用模式在治療效果上的優(yōu)勢是其允許一層一層的消融薄層皮膚,已證明能安全、有效的去除不同的表淺的、良性皮膚損害，也并未因殘余而造成并發(fā)癥；就美容效果而言，它避免了對深層結構的損傷，減少了色素沉著及瘢痕的發(fā)生，同時，案例中總有效率的100%完全能反映出超脈沖CO2激光的美容效果[40]。但是CO2激光的熱效應本質是造成作用組織全方位的破壞,而汗管瘤的病變部位在表皮基底及其皮上部,因此盡管脈沖式較連續(xù)式有較大進步,然而要去除損害,難免不破壞真皮,難免有不同程度和性質的并發(fā)癥[41]。

3.1.2 CO2點陣激光治療CO2點陣激光具有高效能、穿透深的優(yōu)點,而且可以促進膠原纖維、彈力纖維的生長,治療后能使新膠原纖維的合成顯著增加,促進膠原蛋白再生和真皮細胞外基質重塑,改善皮膚表面質地。其穿透比鉺激光更深。與經典的激光全層換膚相比,其損傷范圍大為減少,創(chuàng)面愈合更快,不良反應顯著減輕[40]。2018 年，武海恩[42]對95例眼瞼周圍患者進行了超脈沖點陣CO2激光治療，總有效率為97.89%，95例患者均無復發(fā)。但在治療過程中出現可耐受性疼痛，治療后即刻出現輕微腫脹，紅斑及灼熱感。

3.1.3 點陣鉺激光治療點陣鉺激光治療眼周汗管瘤的不良反應較CO2點陣激光小,且安全性高。施虹敏等[43]對66例確診為面部汗管瘤的患者進行點陣鉺激光治療，總有效率96.97%，且無不良反應發(fā)生。點陣激光的作用原理為局灶性光熱作用,將激光以微束形式作用于皮膚表面,產生顯微治療區(qū)域(MTZ),而周圍的皮膚保持完好無損，從而創(chuàng)面愈合快。因此鉺激光在治療效果上的優(yōu)勢為療效好、副作用小和愈合時間短、安全性強，激光作用到皮膚僅對微小區(qū)域產生熱沖擊，保留部分皮膚不受影響。同時鉺激光治療模式也有它的缺點，就是在治療的皮損中容易出現出血，術后有滲血，滲液，以及輕微的表面紋理改變[44]。

3.2 光電治療技術

射頻是臨床治療汗管瘤的一種光電技術，作為一種微創(chuàng)治療手段,。射頻消融能量具有一定的穿透性,可以精準祛除深層病變組織。2014年，黃麗萍等[45]對64例眼周汗管瘤患者采用針入式射頻消融技術治療，通過三次治療后患者滿意度水平和醫(yī)師臨床評估結果高達100%。該方法最大的優(yōu)勢在于可以安全徹底地祛除病變組織的同時,對病變周圍正常皮膚損傷輕微,術后不留瘢痕。此外，由于汗管瘤患病部位的皮膚較薄，對垂直面的表皮仍然會有破壞，因此對治療的精細度要求更高；另一方面，為了鏡下視野清晰,治療時操作者需要佩戴2.5倍頭式放大鏡,這樣才可較容易地識別汗管瘤病灶,而針狀電極的直徑僅為0.33 mm,操作者必須直接刺入真皮網狀層,損毀病變瘤，這一步驟需要技術更加熟練，高超且經驗豐富的醫(yī)師。光電治療汗管瘤之后最常見的不良反應為瘤體殘留、色素沉著、色素脫失、復發(fā)等[46]。

3.3 聯(lián)合治療

3.3.1 激光聯(lián)合藥物治療在治療中發(fā)現，光電治療聯(lián)合其他治療可以取得更好的效果，例如在1998 年，kang 等[47]對20例汗管瘤患者運用超脈沖CO2激光聯(lián)合50%三氯乙酸TCA (Trichloroacetic Acid)治療,術后未發(fā)生感染、瘢痕等現象。2016年,Seo團隊[48]提出CO2激光(功率4～5 W,光斑直徑80 mm,5～10次)聯(lián)合A 型肉毒素治療汗管瘤,每次治療間隔4～6 個月,有效率達到87.5%vs.70.5%，認為聯(lián)合治療比單純運用CO2激光治療效果更好。

3.3.2 手術聯(lián)合電離子治療2011 年，衛(wèi)艷萍等[49]發(fā)表了手術聯(lián)合電離子治療5例汗管瘤患者，治愈率為100%，結果顯示該種方法具有療效好，不良反應少，痛苦小，費用較低等優(yōu)點，但是在手術過程中需要承擔一定的風險。

3.3.3 注射液聯(lián)合手術儀治療2012 年，陳育林[19]對55例汗管瘤患者運用了曲安奈德注射液（50mg/支,國藥準字 H53021604,昆明積大制藥股份有限公司）聯(lián)合超高頻皮膚整形手術儀（XH-II 型,華志電子有限公司生產）進行手術治療，療頻率為每月 1次,連續(xù)治療 6 月或至痊愈，最終得出患者的臨床治療總有效率 89.29%。曲安奈德是臨床常用的長效激素之一,不僅能夠起到抗炎、抗過敏的治療效果,而且能夠減少肉芽組織的生長,并且能夠抑制纖維母細胞DNA 復制,減少肉芽組織和瘢痕的產生。而治療儀能夠迅速的進行消炎、止血和清潔創(chuàng)面,可以把病變組織快速去除,具有損失小，操作精細的優(yōu)點。由于在手術過程中需要局部注射利多卡因，雖然減輕了患者疼痛，但是還是存在某種程度對安全隱患。

汗管瘤大多數發(fā)生于年輕女性，很少自行消失，長期會造成女性心理陰郁。目前還未找到一種較為理想的治療汗管瘤的方法，原因是無論是10600nm波長的CO2激光，還是高頻電刀，電離子儀器，都是作用于組織部位全方位的破壞，而汗管瘤的病變部位在表皮基地及真皮內，想要徹底去除病變，難免損傷真皮，就有可能出現不同程度和性質的并發(fā)癥[25]形成永久性瘢痕，如果治療過淺可能會因瘤體殘留而發(fā)生復發(fā)。因此，繼續(xù)優(yōu)化光電治療方法，減輕并發(fā)癥以及研究出具有自動識別，自動控制治療深度，創(chuàng)面愈合快且無創(chuàng)傷、無瘢痕、無痛苦的治療汗管瘤的好方法尤為重要。當然，還有待國內外學者及操作者在技術和設備上對于汗管瘤有更進一步的研究，這將對該疾病的治療提供一種新的思路。

4 展 望

詳細了解汗管瘤發(fā)病的影響因素，研究其發(fā)生機制，對于找到針對汗管瘤的良好有效的治療和預防方法提供理論基礎和新思路。研究和分析相關激素在患者治療期間的療效，可以為該病系統(tǒng)的研究及治療提供科學依據，同時也可以對汗管瘤的高危人群提前進行激素水平的干預和調節(jié)，從而達到預防該病發(fā)生的目的。探索新的汗管瘤的發(fā)生機制以及研究驗證目前所提出的機制，可以為尋找非常有效的治療方法提供新途徑。因此研究出具有自動識別，自動控制治療深度，創(chuàng)面愈合快且無創(chuàng)傷、無瘢痕、無痛苦的治療汗管瘤的好方法還需繼續(xù)努力。