蔡倩 王志英 郭曉媛 謝璇 白東海 王暴魁

摘要?目的：探討扶正祛風(fēng)方治療特發(fā)性膜性腎病療效。方法：選取2017年4月至2019年1月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院收治的特發(fā)性膜性腎病患者86例進行回顧性分析，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組43例，對照組常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組加扶正祛風(fēng)方，均治療6個月，觀察2組患者治療前、完成治療后腎功能、血脂、凝血功能、免疫功能、氧化應(yīng)激變化并比臨床療效。結(jié)果：1）治療后2組患者24 h尿蛋白定量（24 h-UTP）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血管性血友病因子（vWF）、E-選擇素（CD62E）、血小板計數(shù)（PLT）、CD8+較治療前下降，白蛋白（ALB）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醇（MDA）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P>0.05），而2組患者治療后血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2）觀察組臨床控制率、總有效率為37.21%、88.37%，高于對照組的20.93%、74.42%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：扶正祛風(fēng)方可抑制尿蛋白形成，改善腎臟微循環(huán)，提高免疫功能，從而提高特發(fā)性膜性腎病療效。

關(guān)鍵詞?扶正祛風(fēng)方;特發(fā)性膜性腎病;腎功能;24 h尿蛋白;氧化應(yīng)激;凝血功能;免疫功能;療效

Abstract?Objective：To explore the efficacy of Fuzheng Qufeng Formula in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.Methods：A total of 86 patients with idiopathic membranous nephropathy were randomly divided into control group（n=43）and observation group（n=43）.The control group was treated with routine Western medicine，and the observation group was treated with Fuzheng Qufeng Formula for 6 months.The changes of renal function，blood lipid，blood coagulation，immune function and oxidative stress were observed and compared between the 2 groups before and after treatment.Results：1）After treatment，24-hour urinary protein quantity（24 h-UTP），total cholesterol（TC），triglyceride（TG），von Willebrand factor（vWF），E-selectin（CD62E），platelet count（PLT）and CD8+ decreased in both groups.Albumin（ALB），superoxide dismutase（SOD），propylene glycol（MDA），prothrombin time（PT），thrombin time（TT），CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher than those before treatment，and the observation group was superior to the control group（P> 0.05）.There was no significant difference in serum creatinine（Scr）and urea nitrogen（BUN）between the 2 groups after treatment.2）The clinical control rate and total effective rate in the observation group were 37.21% and 88.37%，which were significantly higher than those in the control group（20.93% and 74.42%）.The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Fuzheng Qufeng Formula can inhibit the formation of urinary protein，improve renal microcirculation and immune function，so as to improve the curative effect of idiopathic membranous nephropathy.

Keywords?Fuzheng Qufeng Formula; Idiopathic membranous nephropathy; Renal function; 24-hour urinary protein; Oxidative stress; Coagulation function; Immune function; Therapeutic effect

中圖分類號：R256.5;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.018

特發(fā)性膜性腎?。↖diopathic Membranous Nephropathy，IMN）是腎病綜合征最常見病理類型之一，特征性病理改變?yōu)閺浡阅I小球基底膜增厚伴上皮下免疫復(fù)合物沉積，病因未明的膜性腎病稱為IMN。IMN好發(fā)于40～50歲男性[1]，其確切發(fā)病機制不明確，主要是足細胞上致病抗原和循環(huán)抗體結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物，免疫復(fù)合物形成通過補體激活，導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物產(chǎn)生，引起一系列炎性反應(yīng)因子激活最終導(dǎo)致腎小球濾過屏障及腎小管間質(zhì)損傷，產(chǎn)生蛋白尿。IMN發(fā)病隱匿，往往體檢中發(fā)現(xiàn)，10%～20%患者表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿，70%～80%患者發(fā)病時就表現(xiàn)為腎病綜合征，部分患者伴有高血壓、鏡下血尿[2]。治療主要包括免疫治療和非免疫治療，如合理飲食，控制高血壓，使用糖皮質(zhì)激素、烷化劑減少蛋白尿，減少并發(fā)癥，減輕藥物不良反應(yīng)，長期保護腎功能，延緩腎功能惡化。但療效甚微，難以改善病情進展[3]。而中醫(yī)辨證論治、整體觀念，可多靶點和依據(jù)個體化治療，根據(jù)水腫、大量蛋白尿?qū)⒋瞬w屬為水腫范疇，為本虛標實證，本為脾虛則精微敷布失常，固攝不能，腎虛則封藏失用，精微外漏，發(fā)為蛋白尿。標為水濕、濕熱、瘀血等邪氣侵襲腎臟，又風(fēng)為百病之長，風(fēng)邪致病迅速，變化多端，風(fēng)性開泄，致使水濕氣化，精微不固，出現(xiàn)水腫、蛋白尿[4]。在治療上宜扶正祛風(fēng)化濕。本次研究采用扶正祛風(fēng)方治療IMN取得較好結(jié)果，現(xiàn)報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2017年4月至2019年1月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院收治的特發(fā)性膜性腎病患者86例進行回顧性分析，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組43例，對照組中男27例，女16例，平均年齡（47.24±3.13）歲、平均病程（3.34±1.34）年、平均尿蛋白（4.22±0.45）g/24 h、平均中醫(yī)癥狀積分（23.42±2.45）分、伴隨癥狀構(gòu)成：高血壓35例，血尿32例，低蛋白27例，高脂血癥20例。觀察組中男28例，女15例，平均年齡（47.22±3.12）歲、平均病程（3.32±1.32）年、平均尿蛋白（4.21±0.43）g/24 h、平均中醫(yī)癥狀積分（23.41±2.43）分、伴隨癥狀構(gòu)成：高血壓36例，血尿33例，低蛋白28例，高脂血癥21例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準實施（倫理審批號：2017年第5號）。

1.2?診斷標準?西醫(yī)診斷標準參考《腎臟病學(xué)》制定標準[5]，即病理檢查經(jīng)電鏡、免疫熒光明確。免疫熒光主要以IgG4和補體C3呈顆粒狀，高強度沿腎小球毛細血管壁沉積。電鏡為Ⅱ-Ⅲ期，Ⅱ期為腎小球上皮細胞大量沉積電子致密物，GBM存在釘突狀增生，伴足細胞突彌漫融合;Ⅲ期為GBM內(nèi)大量電子致密物沉積，周圍大量增生和系膜質(zhì)增生，伴足細胞足突彌漫融合。中醫(yī)診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]進行，辨證為水腫，證型為脾腎氣虛證。主癥為腰棘酸痛，神疲乏力，伴水腫，尿頻或夜尿多，納少或腹脹;次癥為大便溏稀，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈細。

1.3?納入標準?1）性別不限，年齡40～50歲;2）符合以上診斷標準，病史資料完整;3）曾服用激素或免疫抑制藥物史，已停藥6個月以上;4）均簽署知情同意書，有良好依從性，存在嚴重高血壓、冠心病、感染、電解質(zhì)紊亂等已得到有效控制者;5）無腎功能損害者。

1.4?排除標準?1）合并血栓栓塞、腦、心臟等原發(fā)性疾病者;2）迅速進展性膜性腎病以及伴有IgA腎病的膜性腎病;3）繼發(fā)性因素如乙肝、腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等造成者;4）妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)不能配合調(diào)查問卷，精神障礙者。

1.5?脫落與剔除標準?1）隨訪中資料缺項>20%;2）治療期間病情不穩(wěn)定需使用免疫抑制劑或增加劑量者;3）中途自行停藥或另服其他藥物者。

1.6?治療方法?對照組常規(guī)西醫(yī)治療，囑低鹽（<3 g/d）、低脂（植物油為主）、高蛋白飲食，保證每日蛋白在0.8～1 g/（kg·d），服藥期間忌食辛辣刺激生冷食物以及海鮮、燒烤類食物，避免感染、勞累等加重病情。并予降壓、降脂、利尿消腫、控制感染等治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用扶正祛風(fēng)方，藥物組成為生黃芪30 g、穿山龍20 g、牛膝15 g，另隨癥加減，水腫明顯加車前子、澤瀉各15 g;腰痛明顯加桑寄生、杜仲各15 g;血壓高加夏枯草、鉤藤、石決明各10 g;嘔吐納呆加蘇葉、藿香各15 g;腎陰虛加杜仲、枸杞各10 g;睡眠欠佳加合歡皮、酸棗仁、茯神各10 g;血瘀加三棱、莪術(shù)、丹參各15 g;鏡下血尿加生地榆、白茅根各10 g;水濕加蒼術(shù)、豬苓各10 g，以上藥物水煎煮，取汁300 mL，每日1劑，早晚各1次，2組患者均連續(xù)治療6個月。

1.7?觀察指標?1）觀察2組患者治療前、完成治療后24 h尿蛋白定量（24 h-UTP）、白蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）變化并比較。2）觀察2組患者治療前、完成治療后氧化應(yīng)激指標變化并比較。3）觀察2組患者治療前、完成治療后凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、血小板計數(shù)（PLT）變化并比較。4）觀察2組患者治療前、完成治療后免疫功能CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化并比較。

1.8?療效判定標準?以24 h尿蛋白定量減少為標準，臨床控制為24 h尿蛋白定量恢復(fù)正常;顯效為24 h尿蛋白定量減少≥40%;有效為24 h尿蛋白定量減少<40%;無效為24 h尿蛋白定量無減少或增加[8]。

1.9?統(tǒng)計學(xué)方法?采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，用t檢驗;計數(shù)資料用例（%）表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者腎功能、血脂比較?2組患者治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組患者24 h-UTP、TC、TG較治療前比較均顯著下降，ALB較治療前均顯著升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P>0.05），而2組患者治療前、完成治療后Scr、BUN比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2?2組患者氧化應(yīng)激指標比較?2組患者治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組患者CD62E、vWF較治療前顯著下降，SOD、MDA較治療前顯著升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者凝血功能指標比較?2組患者治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組患者PLT較治療前顯著下降，TT、PT較治療前顯著升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者免疫功能指標比較?2組患者治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組患者CD8+較治療前顯著下降，CD4+、CD4+/CD8+顯著升高（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5?2組患者療效比較?觀察組臨床控制率、總有效率為37.21%、88.37%，顯著高于對照組的20.93%、74.42%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3?討論

IMN目前多數(shù)報道認為其發(fā)病是免疫球蛋白G和腎小球足細胞基底膜抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜上皮細胞下，導(dǎo)致腎小球基底膜彌漫性增厚，足細胞損傷脫落，導(dǎo)致腎小球濾過屏障破壞，引起蛋白尿，另外IMN體內(nèi)凝血功能紊亂，患者體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，患者容易形成血栓并發(fā)癥[9]。故在治療上宜減輕蛋白尿，改善腎臟血液微循環(huán)。

扶正祛風(fēng)方由生黃芪、牛膝、穿山龍組成，生黃芪性甘溫，具有補氣健脾、利尿消腫、益衛(wèi)固表作用，IMN臨床有疲乏無力、水腫等癥狀，生黃芪可減輕以上癥狀[10]?，F(xiàn)代藥理學(xué)認為，生黃芪有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可減少腎小球免疫損傷，保護腎小球濾過屏障，也能擴張血管改善微循環(huán)，減輕脂質(zhì)沉積清除過氧化物酶促進基底膜修復(fù)[11]。有報道稱，生黃芪能保護足細胞完整性，保護腎小球濾過屏障，減少蛋白尿產(chǎn)生，降低血脂和抗血小板聚集，能改善血流動力學(xué)[12]。穿山龍味苦，微寒，歸肺肝經(jīng)，具有祛風(fēng)濕、舒筋活絡(luò)作用[13]，現(xiàn)代藥理學(xué)認為，該藥物主要成分為甾體皂苷類，能抑制細胞和體液免疫，增強吞噬細胞吞噬作用，抑制炎性遞質(zhì)釋放，發(fā)揮抗炎、抗過敏和免疫調(diào)節(jié)作用[14]。有研究指出，穿山龍性純厚，力專攻捷能祛風(fēng)除濕，且有補虛作用，能守能走，能補能通，補中有走，走中帶補，能補虛通絡(luò)，消除蛋白尿和水腫[15]。牛膝味苦，性甘酸，歸肝腎經(jīng)，具有活血通經(jīng)、補益肝腎、強筋健骨、利水通淋、引火下行?，F(xiàn)代藥理學(xué)認為，牛膝中甾酮、多糖能免疫抑制，牛膝多糖對T細胞、自然殺傷細胞有活性誘導(dǎo)免疫因子高表達，提高機體免疫力[16]。且該藥能改善血液微循環(huán)，降低血栓形成風(fēng)險性。雖然該方藥物少，但諸藥相輔相成，井然有序。生黃芪補氣健脾、大補脾胃之氣，減少精微外漏。而IMN存在高凝狀態(tài)，風(fēng)邪侵入血脈能阻滯血流通暢，輕滯血，重則瘀，配伍牛膝能活血化瘀，補益之效能氣旺血行，瘀去絡(luò)通;又穿山龍祛風(fēng)除濕，能補能通，能守能走，祛除腎臟之風(fēng)邪。全方扶正祛風(fēng)并重，兼活血化瘀、清利濕熱，改善氣血循環(huán)，不傷正且無“閉門留寇”之嫌[17]。

SOD是酶抗氧化系統(tǒng)成員，是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶之一，能消除生物體在新陳代謝過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)，其高低和炎性反應(yīng)、腫瘤、衰老和血液系統(tǒng)疾病等關(guān)系密切，在維持機體正常生理代謝過程中發(fā)揮重要作用[18]。MDA是自由基作用于細胞膜脂質(zhì)，發(fā)生過氧化反應(yīng)終產(chǎn)物，其產(chǎn)生能加劇細胞膜損傷，在一定程度上其能反映細胞膜受損、脂質(zhì)過氧化程度。CD62E遞質(zhì)白細胞、血小板和內(nèi)皮細胞之間黏附，當(dāng)內(nèi)皮細胞受到炎性反應(yīng)遞質(zhì)刺激時會合成釋放入血形成可溶性E選擇素，增加內(nèi)皮細胞活化[19]。vWF是血管內(nèi)皮細胞合成一種糖蛋白，血管內(nèi)皮細胞受損時，細胞形態(tài)改變，通透性增加，細胞收縮，細胞表面皺褶，儲藏于胞內(nèi)的vWF大量移至細胞表面，釋放入血，介導(dǎo)血小板黏附、聚集，和凝血Ⅷ因子結(jié)合抑制降解，達到止血和促進血栓形成目的[20]。

結(jié)果顯示，扶正祛風(fēng)方輔助后，IMN患者在凝血功能TT、PT上均顯著延長，和報道結(jié)論一致，這和活血化瘀中藥能改善微循環(huán)有關(guān)，而IMN最易造成凝血功能障礙，形成血栓，故在一定程度上提高療效。另外CD8+顯著下降，CD4+、CD4+/CD8+顯著升高，這說明該方法能提高機體免疫力，這和黃芪功效緊密相關(guān)，具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用。其中最突出的是治療6個月后Scr、BUN差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這一方面說明扶正祛風(fēng)方對腎功能無明顯影響性，安全性高，另外一方面在24 h-UTP、TC、TG上顯著下降，ALB顯著提高，這和該方劑中藥物能顯著減少腎小球免疫損傷，保護腎小球濾過屏障有關(guān)，這點和張小敏等[21]報道結(jié)論是一致的，佐證了中醫(yī)藥安全性高，能全面調(diào)節(jié)機體，注重整體觀念，雖然該方劑藥物組成少，但配伍嚴瑾，恰到好處，能顯著改善IMN預(yù)后。

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（2019-08-30收稿?責(zé)任編輯：王明）