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一、經(jīng)細(xì)胞途徑生物陶瓷的體內(nèi)降解

生物陶瓷按生物學(xué)性能分類為生物惰性陶瓷及生物活性陶瓷，生物惰性陶瓷化學(xué)性能穩(wěn)定，幾乎不與周圍組織液發(fā)生反應(yīng)，在體內(nèi)不易降解，如氧化鋯、氧化鋁等，生物活性陶瓷在體內(nèi)可部分降解或全部降解，有良好的骨誘導(dǎo)性，如生物活性玻璃、羥基磷灰石(HA)陶瓷、磷酸三鈣(TCP)等。生物陶瓷具有良好的生物相容性、力學(xué)相容性、穩(wěn)定的理化性質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也有脆性高、骨誘導(dǎo)性差等缺點(diǎn)。目前廣泛使用的生物陶瓷是羥基磷灰石、磷酸三鈣等鈣磷生物陶瓷(Ca-P 生物陶瓷)。Ca-P 生物陶瓷降解與細(xì)胞的生物學(xué)行為(細(xì)胞接觸行為的生物降解)及細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)(細(xì)胞旁分泌作用的化學(xué)降解)有關(guān)。一方面與巨噬細(xì)胞的生物學(xué)行為——胞吞作用及胞吐作用有關(guān)。Lu 等提出，在Ca-P 生物陶瓷的細(xì)胞途徑降解過程中，巨噬細(xì)胞或多核巨細(xì)胞在遇到材料顆粒后被活化，通過胞吞作用吞噬材料顆粒。而對(duì)于體積較大的材料顆粒，巨噬細(xì)胞或多核巨細(xì)胞可以黏附顆粒，胞吐出溶酶體內(nèi)容物至微環(huán)境中，引起細(xì)胞外降解。另一方面與細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)如生物活性氧、酸性酶及其他酸性代謝物有關(guān)，Ma 等在對(duì)添加Li 的磷酸鈣的研究中發(fā)現(xiàn)添加低劑量 Li 磷酸鈣在與 MG63 人成骨肉瘤細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)降解更高效，這可能是因?yàn)榧?xì)胞釋放的酸性代謝產(chǎn)物或酸性酶加速了支架的降解，而Li 離子的釋放促進(jìn)了 MG63 細(xì)胞增殖，從而引起更多的酸性物質(zhì)的產(chǎn)生。

二、經(jīng)細(xì)胞途徑高分子生物材料的體內(nèi)降解

高分子生物材料具有可降解性、良好的細(xì)胞相容性、容易塑形等優(yōu)點(diǎn)，但同樣也具有其降解產(chǎn)物對(duì)微環(huán)境有一定影響、機(jī)械強(qiáng)度不足，易引起免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)、降解速率過快等缺點(diǎn)。由于高分子材料降解速率較快，對(duì)骨修復(fù)缺乏足夠的支撐作用，因此直接應(yīng)用高分子材料的效果較差，往往需要加入其他材料進(jìn)行優(yōu)化。高分子生物材料由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，其降解往往由細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)介導(dǎo)。在對(duì)高分子生物材料的細(xì)胞降解研究中發(fā)現(xiàn)，周圍細(xì)胞可分泌多種生物活性物質(zhì)，促進(jìn)高分子生物材料的降解。因高分子生物材料主要為有機(jī)高分子生物材料，故其降解多由各種酶參與，如溶菌酶，溶菌酶可作用于肽聚糖并水解連接N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡糖胺4 號(hào)碳原子的糖苷鍵，使底物分子呈應(yīng)變構(gòu)象，在這種狀態(tài)下，糖苷鍵斷裂。上述機(jī)制往往發(fā)生于天然高分子生物材料，如在幾丁質(zhì)材料降解過程中，細(xì)胞分泌的溶菌酶可作用于幾丁質(zhì)的β-1，4-糖苷鍵，引起幾丁質(zhì)的降解。如MMP(Matrix metalloproteinase，基質(zhì)金屬蛋白酶)，在對(duì)明膠支架的降解研究中，Daviran 等觀察到人間充質(zhì)干細(xì)胞 (Human mesenchymal stem cell，h MSC) 分泌的 MMP 在明膠支架降解中起關(guān)鍵作用，而細(xì)胞骨架張力的牽拉對(duì)降解的作用較小。支架的降解并不是從細(xì)胞周圍開始，并且隨著距離增加，肽鍵交聯(lián)密度逐漸降低。以往的研究認(rèn)為，絲素蛋白的降解主要依賴于酶滲透入蛋白的非結(jié)晶部分，導(dǎo)致其斷裂產(chǎn)生小的結(jié)晶碎片。Panda 等證實(shí)，絲素蛋白的β 折疊結(jié)構(gòu)可以增加絲素蛋白對(duì)酶的抵抗，降低降解速率，并對(duì)絲素蛋白的降解進(jìn)行了深入的闡釋：蛋白酶ⅪⅤ作用于非晶態(tài)部分的親水位點(diǎn)，使絲素蛋白非晶體部分?jǐn)嗔?，形成含晶體疏水的小片段，水分子擴(kuò)散入絲素蛋白小片段與蛋白的負(fù)電荷相互作用產(chǎn)生離子-偶極子，從而減少了分子間及分子內(nèi)的摩擦，從而使其降解。

三、經(jīng)細(xì)胞途徑復(fù)合材料的體內(nèi)降解

復(fù)合材料包括不同生物材料的復(fù)合、生物材料與生長(zhǎng)因子的復(fù)合、生物材料與無機(jī)物的復(fù)合3 大類。復(fù)合材料是兩種或兩種以上材料或材料與其他物質(zhì)的復(fù)合，故力學(xué)性質(zhì)、生物相容性、生物降解性等與單一材料有較大不同，其降解也不是單一材料降解的簡(jiǎn)單相加，因?yàn)椴牧吓c材料之間對(duì)降解作用也有相互影響。對(duì)復(fù)合材料通過細(xì)胞途徑的降解研究，因材料的復(fù)雜性限制目前多局限于細(xì)胞與材料共培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)。在有生物陶瓷參與的復(fù)合材料中，巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞參與其降解。Zhong 在Ca CO3/羥基磷灰石(HA)復(fù)合材料的降解研究中，觀察到在碳酸鈣/藻酸鈉及羥基磷灰石/藻酸鈉材料周圍有巨噬細(xì)胞及組織纖維，這對(duì)材料的降解起了重要作用。巨噬細(xì)胞的吞噬作用及其釋放的細(xì)胞因子可以加速材料降解的速率。Zhang 等在對(duì)介孔鎂硅酸鈣生物玻璃纖維/醇溶蛋白/聚己酸內(nèi)酯復(fù)合材料的研究中，發(fā)現(xiàn)該材料在體內(nèi)的降解速度快于其在體外降解速度，故認(rèn)為材料在體內(nèi)的降解受溶解及細(xì)胞降解兩方面控制。對(duì)納米多孔透輝石生物玻璃/醇溶蛋白復(fù)合材料的研究中，也發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)的降解、溶解與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的降解有關(guān)。而在高分子生物材料參與的復(fù)合材料中，細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)如酶介導(dǎo)其降解。Li 等在對(duì)微米羥基磷灰石/幾丁質(zhì) (micro HA/CS)及納米羥基磷灰石/幾丁質(zhì)(nano HA/CS)多孔支架的酶解研究中，將 micro HA/CS、nano HA/CS 與溶解酵素共培養(yǎng)，1 周、2 周、4周、6 周后計(jì)算支架重量的減少率。結(jié)果提示，二者降解率在4 周前較低，4 周時(shí)約為 10%，4 周后降解速率均明顯加快，8 周時(shí)降解率約為 30%。除此之外，5 周前 micro HA/CS 的降解率高于 nano HA/CS，5 周之后相反。支架置入溶菌酶的溶液中后，在降解之前，水分子首先擴(kuò)散入 CS，使 CS 膨脹。之后溶菌酶與 CS 的活性位點(diǎn)結(jié)合，切斷 CS的β-1，4-N-乙酰葡糖胺基及葡糖胺基，更多的 CS 大分子暴露出來，降解速率加快。最后，HA 顆粒暴露出來，支架變薄，多孔結(jié)構(gòu)被破壞，支架坍塌并破壞。

結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，目前，對(duì)于細(xì)胞在材料降解中的作用研究仍存在如下不足：對(duì)于生物材料的細(xì)胞途徑降解較多局限在細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而相關(guān)機(jī)制研究，尤其是分子層面的研究還比較缺乏。今后對(duì)于生物材料通過細(xì)胞途徑的降解研究可以更加深入到機(jī)制 (如分子、信號(hào)通路) 層面。這有助于更好理解細(xì)胞的生物學(xué)行為，設(shè)計(jì)、制造更合理的組織修復(fù)的生物材料，不但利于材料植入時(shí)的初始穩(wěn)定，也符合材料降解與新骨形成相匹配的時(shí)間和能力，促進(jìn)骨再生和骨修復(fù)。