杜雨香 楊小英* 周鵬園 王 洪

在我國，受到不同地區(qū)經(jīng)濟(jì)、文化、衛(wèi)生、環(huán)境等因素影響，肺結(jié)核的發(fā)病率存在較大的空間異質(zhì)性，其中高原地區(qū)發(fā)病率相對(duì)較高，主要原因與高原地區(qū)氣候特點(diǎn)、經(jīng)濟(jì)水平相對(duì)落后、生活環(huán)境質(zhì)量較低、醫(yī)療制度設(shè)施不健全、衛(wèi)生資源分配不合理、健康教育宣傳力度較低、患者治療和管理政策不完善及結(jié)核菌株耐藥等多種因素有關(guān)[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在結(jié)核高發(fā)的高原地區(qū)，兒童肺結(jié)核患者的比例達(dá)到20%左右，而且近年呈現(xiàn)出不斷增加的趨勢(shì)，同時(shí)在兒童病例中不斷出現(xiàn)結(jié)核性腦膜炎、多耐藥結(jié)核和重癥結(jié)核的病例[4-5]。

目前，我國對(duì)結(jié)核患者主要采取的是結(jié)核病?？漆t(yī)院管理制度，很多綜合醫(yī)院兒科或兒童醫(yī)院不收治結(jié)核病患兒，導(dǎo)致很多兒科醫(yī)師對(duì)兒童結(jié)核病的臨床特點(diǎn)認(rèn)識(shí)和診斷經(jīng)驗(yàn)不足，容易產(chǎn)生誤診和漏診[6]。本研究基于X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)分型，探討分析高原地區(qū)不同年齡兒童肺結(jié)核的發(fā)病特點(diǎn)，明確高原地區(qū)不同年齡段結(jié)核病患兒疾病發(fā)病類型、特點(diǎn)和演變規(guī)律，同時(shí)利用Logistic回歸分析篩選重癥結(jié)核發(fā)病的影響因素，以期為兒童結(jié)核病的有效干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年10月青海省婦女兒童醫(yī)院收治的107例高原地區(qū)兒童肺結(jié)核患者，其中男患兒62例，女患兒45例；年齡28 d～14歲，中位年齡6.28歲；中位發(fā)病年齡7.62歲；其中藏族79例，漢族8例，回族20例；有79例分布在平均海拔3 400～4 200 m地區(qū)，其余病例分布在平均海拔1 500～3500 m地區(qū)；41例患兒有明確結(jié)核病接觸史；63例有卡介苗接種史，44例無接種史。將107例患兒根據(jù)年齡分為嬰兒組(17例，出生28 d～1年)；幼兒組(24例，1～3歲；學(xué)齡前組(29例，3～6歲)和學(xué)齡期組(37例，6～14歲)。同時(shí)將所有患兒根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為非重癥組(50例)和重癥組(57例)，將合并血行播散性肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎的病例列為重癥組。收集患兒的年齡、性別、民族、海拔分布等一般情況及主要癥狀、結(jié)核病接觸史、卡介苗接種史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、診斷等病情資料，對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①男女不限，年齡≤14歲；②符合兒童肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③行CT掃描檢查。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①疑似病例、潛伏結(jié)核感染、非活性肺結(jié)核、復(fù)治結(jié)核等病例；②合并免疫缺陷性疾病、糖尿病、腫瘤疾病者；③臨床資料不完整者。

1.3 儀器設(shè)備

采用Brilliance型64排螺旋CT機(jī)(荷蘭Philips公司)。

1.4 檢查方法

(1)實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患兒行血常規(guī)檢查、結(jié)核菌素純化蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)試驗(yàn)、痰和(或)胸水涂片找抗酸桿菌以及r干擾素釋放實(shí)驗(yàn)。PPD試驗(yàn)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：硬結(jié)平均直徑10 mm及以上，或局部出現(xiàn)水皰、雙圈、淋巴管炎、壞死等為陽性。

(2)影像學(xué)檢查：患兒入院和治療期間行胸片檢查、胸部CT掃描等影像學(xué)檢查。患兒取仰臥位，自胸廓入口掃描至膈肌，掃描參數(shù)為管電壓90～120 kV，管電流40～80 mA，螺距1∶1，層厚3～5 mm。對(duì)掃描獲得的圖像進(jìn)行冠狀位和矢狀位重建，重建間隔為3 mm。所有患兒首先進(jìn)行CT平掃，其中93例進(jìn)行增強(qiáng)掃描，對(duì)比劑碘海醇用量根據(jù)患兒體質(zhì)量計(jì)算(300 mg I/ml，2 ml/kg)，經(jīng)肘前靜脈用高壓注射器以1.5～2.0 ml/s的速率推注非離子型對(duì)比劑，0.5 min后進(jìn)行增強(qiáng)掃描。對(duì)哭鬧不配合的患兒可在CT掃描前口服濃度為10%的水合氯醛鎮(zhèn)靜劑，待其入睡后進(jìn)行檢查。獲得的圖像包括標(biāo)準(zhǔn)肺部圖像、軟組織圖像和高分辨肺部圖像。由2位主治醫(yī)師用單盲法對(duì)患兒的CT圖像進(jìn)行分析，內(nèi)容包括疾病類型、發(fā)病位置、病變影像學(xué)形態(tài)、病變累及范圍等，若診斷結(jié)果有爭(zhēng)議，則協(xié)商解決。根據(jù)國家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布的《結(jié)核病分類》(WS196-2017)[7]對(duì)CT掃描觀察內(nèi)容進(jìn)行不同肺結(jié)核的診斷和分類，包括原發(fā)性肺結(jié)核、繼發(fā)性肺結(jié)核、血行散播性肺結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎。

1.5 觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

記錄所有患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果，根據(jù)檢查結(jié)果對(duì)患兒進(jìn)行肺結(jié)核診斷和分類，記錄并比較不同年齡患兒各類肺結(jié)核和重癥肺結(jié)核發(fā)生率，及不同年齡、性別、平均海拔、民族等患兒重癥肺炎的發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。不同年齡組患兒不同類型結(jié)核病的發(fā)病率和重癥結(jié)核組、非重癥結(jié)核組患兒的臨床資料比較采用x2檢驗(yàn)。采用多元Logistic回歸分析篩選重癥結(jié)核發(fā)生的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查

107例患兒中86例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀(占80.3%)，77例咳嗽(占71.96%)，16例胸悶、胸痛(占14.95%)，5例痰中帶血、咯血(占4.67%)。其中101例患兒有結(jié)核中毒癥狀(占91.39%)。痰抗酸桿菌涂片、培養(yǎng)陽性率分別為27.17%(25/92)和26.67%(12/45)，胸水中分別為14.29%(2/14)和10.00%(1/10)。所有患兒均行PPD，結(jié)果陽性者55例(占51.40%)。

2.2 影像學(xué)檢查

107例患兒均行胸部CT檢查，其中63例行胸片檢查，有58例患兒同時(shí)行胸片和胸部CT檢查?；純盒夭緾T影像學(xué)檢查主要表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)變化和淋巴結(jié)的腫大、鈣化、壞死等。

(1)原發(fā)性肺結(jié)核：縱隔和(或)肺門淋巴結(jié)腫大，直徑至少為6 mm；可見肺內(nèi)有實(shí)質(zhì)影，呈大片狀，有呈現(xiàn)啞鈴樣改變的肺門間引流淋巴管形成，見圖1。

圖1 原發(fā)性肺結(jié)核CT表面影像

(2)繼發(fā)性肺結(jié)核：肺內(nèi)有呈現(xiàn)大片狀、結(jié)節(jié)狀影，內(nèi)部壞死或鈣化；呈樹芽樣改變的沿支氣管走形分布的腺泡結(jié)節(jié)影；有空洞形成，薄壁或厚壁，周圍肺組織模糊，見圖2。

圖2 繼發(fā)性肺結(jié)核CT影像

(3)血行播散性肺結(jié)核：兩肺野分布粟粒樣結(jié)節(jié)影，分布、大小及密度均勻，見圖3。

圖3 血行播散性肺結(jié)核CT影像

(4)結(jié)核性胸膜炎：有胸腔積液，胸膜粘連增厚，周圍肺組織呈現(xiàn)受壓樣改變，見圖4。

圖4 結(jié)核性胸膜炎CT影像

2.3 不同年齡組患兒病變類型比較

107例患兒中原發(fā)性肺結(jié)核65例，繼發(fā)性肺結(jié)核34例，原發(fā)性肺結(jié)核合并血行播散性肺結(jié)核16例(占24.62%)，繼發(fā)性肺結(jié)核2例(占5.88%)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.266，P＜0.05)；原發(fā)性肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎19例(占29.23%)，繼發(fā)性11例(占32.35%)，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.103，P＞0.05)。嬰兒組17例患兒均為原發(fā)性肺結(jié)核(占100.00%)，幼兒組中18例為原發(fā)性肺結(jié)核(占75.00%)。學(xué)齡前組中19例為原發(fā)性肺結(jié)核(占65.52%)。學(xué)齡期組中11例為原發(fā)性肺結(jié)核(占29.73%)。不同年齡組患兒原發(fā)性肺結(jié)核發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=28.226，P＜0.05)，繼發(fā)性肺結(jié)核發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=20.129，P＜0.05)，隨著年齡的增長(zhǎng)，原發(fā)性肺結(jié)核占比逐漸降低，而繼發(fā)性肺結(jié)核則逐漸升高。不同年齡組患兒血行播散性肺結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嬰兒組和幼兒組的原發(fā)性肺結(jié)核發(fā)病率較學(xué)齡期組均明顯升高(x2=23.039，x2=11.963；P＜0.05)，嬰兒組、幼兒組及學(xué)齡前組繼發(fā)性肺結(jié)核發(fā)病率較學(xué)齡期組均明顯降低(x2=15.789，x2=7.682，x2=5.616；P＜0.05)，見表1。

表1 不同年齡組高原地區(qū)肺結(jié)核患兒發(fā)病率比較[例(%)]

表2 重癥組與非重組患兒一般情況比較[例(%)]

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4 重癥組與非重癥組一般情況比較

重癥組與非重癥組患兒的性別、年齡、結(jié)核接觸史、接種卡介苗情況以及PPD試驗(yàn)結(jié)果比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=7.609，x2=11.876，x2=27.505，x2=24.464，x2=17.210；P＜0.05)，見表2。

2.5 多因素Logistic回歸分析

將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，包括年齡、性別、結(jié)核病接觸史、預(yù)防接種史和PPD結(jié)果作為自變量，將是否為重癥結(jié)核作為因變量，行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，年齡＜3歲、有結(jié)核接觸史、未接種卡介苗和PPD陰性是重癥結(jié)核的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

3 討論

3.1 基于CT分型的高原地區(qū)兒童肺結(jié)核發(fā)病特點(diǎn)

既往研究顯示，我國不同地區(qū)肺結(jié)核發(fā)病率有較大差異，呈現(xiàn)出北京、上海、江蘇、山東等經(jīng)濟(jì)水平較高區(qū)域發(fā)病率低，青海、西藏、新疆等區(qū)域發(fā)病率較高的分布[8]。平均海拔＞2900 m的西藏、青海等高原地區(qū)是肺結(jié)核的高危地區(qū)，這些地區(qū)具有典型的低氣壓、溫差大、寒冷、干燥、低氧分壓、輻射強(qiáng)度大等高原氣候特點(diǎn)，對(duì)于長(zhǎng)期生存在此種環(huán)境條件下的人們，其免疫功能會(huì)受到不同程度影響。低氧環(huán)境能通過肺血管重新分布來促進(jìn)肺纖維化的形成，導(dǎo)致包括肺結(jié)核在內(nèi)的多種呼吸系統(tǒng)疾病較為常見和多發(fā)[9]。此外，導(dǎo)致高原地區(qū)肺結(jié)核發(fā)病率高的原因還包括經(jīng)濟(jì)水平相對(duì)落后、醫(yī)療衛(wèi)生資源缺乏、患者治療和管理不完善、結(jié)核菌株多藥耐藥、健康教育宣傳力度不足等[10]。我國人口基數(shù)大，人口流動(dòng)性強(qiáng)，人群中感染結(jié)核分歧桿菌后傳播途徑較廣，很容易發(fā)生播散，因此，對(duì)高原地區(qū)的肺結(jié)核發(fā)病情況的關(guān)注十分重要。

作為一種慢性傳染病，兒童結(jié)核病患者的病情嚴(yán)重程度相比成人更高，成人結(jié)核分枝桿菌感染后繼發(fā)其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)約為5%～10%，而兒童則約為15%～43%。2015年，全世界15歲以下兒童感染結(jié)核病的數(shù)量達(dá)到100多萬，每年死于該病的兒童數(shù)量達(dá)到14萬左右[11]。處于生長(zhǎng)發(fā)育階段的兒童，其各組織器官尚未成熟，免疫功能低下，是結(jié)核桿菌的主要感染者，而其中有將近10%的患兒在感染后會(huì)在5～15年內(nèi)發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核，嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和健康水平[12]。兒童肺結(jié)核由于早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，明確診斷難度較大，僅有＜40%的患兒能得到明確診斷，漏診和誤診現(xiàn)象嚴(yán)重。影像學(xué)檢查是肺結(jié)核診斷的重要輔助手段，也是在明確病史和PPD陽性基礎(chǔ)上評(píng)估患者病情最常用的方式[13]。兒童肺結(jié)核的影像學(xué)表現(xiàn)眾多且復(fù)雜，無法依靠簡(jiǎn)單的X射線片進(jìn)行評(píng)估，而CT相對(duì)而言更為可靠，其在肺結(jié)核影像表現(xiàn)各方面的陽性發(fā)現(xiàn)情況相比X射線片更優(yōu)，不僅能用于疑似結(jié)核復(fù)雜病例的診斷中，還能提供很多詳細(xì)信息，包括肺組織實(shí)變、氣道狹窄、淋巴結(jié)受累等情況[14]。

本研究對(duì)高原地區(qū)不同年齡兒童肺結(jié)核的發(fā)病特點(diǎn)進(jìn)行分析，其結(jié)果顯示，不同年齡組患兒原發(fā)性和繼發(fā)性肺結(jié)核占比比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)核性胸膜炎和血行播散性肺結(jié)核占比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嬰兒組和幼兒組原發(fā)性肺結(jié)核占比相比學(xué)齡組明顯升高，嬰兒組、幼兒組及學(xué)齡前組繼發(fā)性肺結(jié)核占比相比學(xué)齡期組則明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著年齡的增長(zhǎng)，原發(fā)性肺結(jié)核占比逐漸降低，而繼發(fā)性肺結(jié)核則逐漸升高，原因主要與兒童發(fā)育和免疫的完善，尤其與細(xì)胞免疫功能的提高有關(guān)。原發(fā)性肺結(jié)核合并血行播散性肺結(jié)核發(fā)生率明顯高于繼發(fā)性肺結(jié)核；原發(fā)性肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎發(fā)生率與繼發(fā)性肺結(jié)核比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示原發(fā)性肺結(jié)核患兒更容易合并發(fā)生血行播散性肺結(jié)核，本研究考慮原因可能與兒童肺結(jié)核患者年齡較小，免疫功能低下及多數(shù)為初次感染有關(guān)。Debes等[15]研究顯示，5歲以內(nèi)兒童肺結(jié)核類型主要為原發(fā)性肺結(jié)核，而在本研究中，學(xué)齡期組患兒中仍有一定比例的原發(fā)性肺結(jié)核，但發(fā)生率相比嬰兒和幼兒明顯降低。本研究結(jié)果顯示，6歲以上患兒的主要發(fā)病類型為繼發(fā)性肺結(jié)核，占比達(dá)56.79%，相比以往文獻(xiàn)，這一比例有所升高，考慮可能與檢查手段的發(fā)展和更新，導(dǎo)致更多患兒被檢出有關(guān)。高然等[3]研究指出，7～14歲的學(xué)齡期兒童的肺結(jié)核類型主要為結(jié)核性胸膜炎，但本研究主要為繼發(fā)性肺結(jié)核，考慮造成這一差異的原因主要與病例來源有關(guān)，本組病例均為高原地區(qū)的患兒，其生活環(huán)境、營養(yǎng)狀況、衛(wèi)生條件等都存在很大的不同。

3.2 影響高原地區(qū)兒童重癥肺結(jié)核發(fā)病因素分析

相比成人肺結(jié)核，兒童患重癥肺結(jié)核的比例更高，而重癥肺結(jié)核也是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因。本研究107例患兒中重癥患兒57例，重癥結(jié)核比例為53.27%，相比楊麗燕等[16]研究的38.6%更高，分析原因可能與高原地區(qū)兒童的機(jī)體抵抗力低、對(duì)結(jié)核病認(rèn)識(shí)不足、經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后等多種因素有關(guān)。重癥組與非重癥組患兒的臨床資料顯示，重癥組與非重癥組患兒的性別、年齡、結(jié)核接觸史、接種卡介苗情況以及PPD試驗(yàn)結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Logistic多因素回歸分析顯示，年齡＜3歲、有結(jié)核接觸史、未接種卡介苗和PPD陰性是重癥結(jié)核的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。＜3歲的兒童組織器官發(fā)育不完善，免疫系統(tǒng)功能低下，血腦屏障不成熟，很容易導(dǎo)致感染的結(jié)核菌播散至全身；此外，嬰幼兒結(jié)核病患兒的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏典型性，早期甚至無癥狀，確診難度較大，很容易因?yàn)槁┰\誤診而延誤治療，導(dǎo)致病情加重。

肺結(jié)核患者的密切接觸一直都是結(jié)核病發(fā)病的高危因素，尤其兒童相比一般人群在密切接觸者人群中的感染和發(fā)病危險(xiǎn)性更高，因此密切接觸史也是兒童結(jié)核病診斷的一個(gè)重要依據(jù)。李曉彤等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在病例發(fā)展和治療管理水平差的國家和區(qū)域，1例結(jié)核病傳染源可能會(huì)造成20人以上的傳染，在有關(guān)我國的研究中，這一數(shù)據(jù)約為11人，在一些結(jié)核病控制管理水平較差的地區(qū)會(huì)更高。兒童因?yàn)闄C(jī)體免疫功能發(fā)育不夠成熟，因此對(duì)結(jié)核桿菌的敏感度很高，被傳染后很容易發(fā)病?？ń榫臃N在預(yù)防兒童原發(fā)性結(jié)核病，尤其是粟粒性肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎等中的作用已經(jīng)獲得國際公認(rèn)。時(shí)文明等[18]研究顯示，卡介苗接種對(duì)兒童重癥結(jié)核的保護(hù)效果可高達(dá)80%，因此，世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦在一些結(jié)核病暴露較高或結(jié)核病的高發(fā)地區(qū)，所有新生兒都應(yīng)該接種卡介苗以預(yù)防結(jié)核分枝桿菌感染。但同時(shí)，卡介苗在結(jié)核病預(yù)防上的效果會(huì)受到個(gè)體免疫功能狀態(tài)、菌苗效價(jià)、非典型分歧桿菌流行干擾等多種因素的影響，同時(shí)不同地區(qū)結(jié)核病的流行、發(fā)病、防治等又與該地區(qū)結(jié)核菌菌株毒力密切相關(guān)，因此卡介苗具體的保護(hù)效果仍需進(jìn)一步研究以明確。相比成年人，PPD試驗(yàn)對(duì)嬰幼兒結(jié)核病的診斷價(jià)值更大，由于年齡越小，自然感染率就越低，對(duì)于＜3歲的PPD結(jié)果強(qiáng)陽性者可考慮為新近感染的活動(dòng)性肺結(jié)核，并做進(jìn)一步的檢查和治療，而對(duì)于PPD結(jié)果陰性者并不能排除結(jié)核菌感染。本研究結(jié)果顯示，相比PPD陽性患兒，PPD陰性的重癥肺結(jié)核比例更高，原因可能與兒童機(jī)體細(xì)胞免疫功能及本地區(qū)兒童營養(yǎng)狀況相對(duì)較差導(dǎo)致結(jié)果假陰性有關(guān)，由此可見，對(duì)于PPD結(jié)果陰性的肺結(jié)核患兒，更應(yīng)該考慮其病情嚴(yán)重程度，盡早采取其他輔助手段以發(fā)現(xiàn)免疫缺陷或合并其他系統(tǒng)損害的可能。

4 結(jié)論

高原地區(qū)是我國兒童肺結(jié)核發(fā)病的高危地區(qū)，受到自然環(huán)境、醫(yī)療條件及民風(fēng)民俗等的影響，其重癥結(jié)核的比例較高。不同年齡的高原地區(qū)肺結(jié)核患兒的病變分布和CT影像學(xué)特征等有一定差異，這種差異對(duì)于兒童肺結(jié)核的診斷有一定意義。此外，年齡＜3歲、有結(jié)核接觸史、未接種卡介苗和PPD陰性是高原地區(qū)兒童重癥結(jié)核的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需要重視對(duì)這些獨(dú)立危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)，對(duì)高危因素兒童進(jìn)行全面評(píng)估，以采取有針對(duì)性的綜合防治措施降低結(jié)核的發(fā)病率。