王藝輝 陳少興 林聯(lián)拯 馬 賀

Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶4(Type II transmembrane serine proteases 4，TMPRSS4)，定位于11號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(11q23.3)，被稱為T(mén)MPRSS3，該基因包含48597bp，由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成[1-2]。目前，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)TMPRSS4在細(xì)胞活力、侵襲性、增殖及腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，提示TMPRSS4可能是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)[2-4]。TMPRSS4在很多腫瘤中都呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，如肺癌、胰腺癌及甲狀腺癌等[1，5-6]。TMPRSS4高表達(dá)與腫瘤患者的預(yù)后是否有關(guān)，近年來(lái)關(guān)于TMPRSS4的表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后關(guān)系的研究逐漸增多，而多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，TMPRSS4高表達(dá)的腫瘤患者預(yù)后較差[7-9]。然而，多數(shù)研究入組的樣本量較少，其結(jié)果缺乏一定的說(shuō)服性。因此，本研究采用Meta分析的方法，對(duì)目前已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，探討TMPRSS4表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

分別由兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，利用計(jì)算機(jī)檢索考克蘭圖書(shū)館(The Cochrane Library)、荷蘭醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(EMBASE)、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)網(wǎng)(PubMed)、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)到2019年10月發(fā)表的英文及中文文獻(xiàn)，檢索詞包括cancer，carcinoma，tumor，neoplasm，neoplasms，neoplasia，TMPRSS4，prognosis，prognostic，腫瘤及預(yù)后等關(guān)鍵詞。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有研究的腫瘤都診斷明確，且為惡性腫瘤；②研究中報(bào)道了TMPRSS4與腫瘤預(yù)后指標(biāo)，如總體生存期(overall survival，OS)、無(wú)復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)及無(wú)病生存率(disease-free survival，DFS)等的關(guān)系；③研究中可獲得相應(yīng)預(yù)后指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)比率(hazard ratio，HR)及95%置信區(qū)間(confidence interval，95%CI)。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個(gè)案報(bào)告、會(huì)議報(bào)告、畢業(yè)論文及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②研究中未報(bào)道相應(yīng)預(yù)后指標(biāo)的HR及95%CI。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由兩位研究人員進(jìn)行相應(yīng)文獻(xiàn)篩選，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，如果兩者出現(xiàn)分歧，則由第三位研究人員再次仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估及數(shù)據(jù)提取

按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。文獻(xiàn)內(nèi)容提取包括：①第一作者、國(guó)家、發(fā)表年份；②各個(gè)研究的病例數(shù)；③研究中報(bào)道的相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)和相應(yīng)的HR和95%CI。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用stata12.0SE軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，將研究中報(bào)道OS、DFS及RFS相應(yīng)的HR及95%CI進(jìn)行合并，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)分別對(duì)報(bào)道相同預(yù)后指標(biāo)的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.1，I2＜50%提示納入的各研究無(wú)顯著異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；若P≤0.1，I2≥50%提示納入的各研究有顯著異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果

按照上述檢索詞對(duì)各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，初步檢索到183篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)發(fā)表的和明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，初步閱讀題目及摘要后篩選出30篇文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀全文共篩選出13篇[7-19]文獻(xiàn)納入研究。

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況

納入的13篇文獻(xiàn)共包括1990例腫瘤患者，其中英文文獻(xiàn)10篇，中文文獻(xiàn)3篇；11篇來(lái)自中國(guó)，1篇來(lái)自西班牙，1篇來(lái)自日本。研究?jī)?nèi)容中胃癌3篇，乳腺癌3篇，肺癌2篇，結(jié)直腸癌1篇，宮頸癌1篇，肝癌1篇，膽囊癌1篇，唾液腺樣囊性癌1篇。13篇報(bào)道了不同表達(dá)水平TMPRSS4與OS的關(guān)系，5篇報(bào)道了不同表達(dá)水平TMPRSS4與DFS的關(guān)系，2篇報(bào)道了不同表達(dá)水平TMPRSS4與RFS的關(guān)系。納入文獻(xiàn)的基本信息見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

(1)亞組分析。納入的13篇文獻(xiàn)均報(bào)道了TMPRSS4的表達(dá)與OS的關(guān)系。對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.000，I2=74%)，提示各研究間存在顯著異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。進(jìn)一步對(duì)各個(gè)研究的HR及95%CI進(jìn)行合并，合并后的結(jié)果HR=2.09，95%CI：1.56～2.81，P＜0.001。提示TMPRSS4高表達(dá)的患者預(yù)后較差，OS縮短。按腫瘤類(lèi)型進(jìn)一步做亞組分析。消化道腫瘤與非消化道腫瘤的亞組分析發(fā)現(xiàn)，在消化道腫瘤中，TMPRSS4表達(dá)水平與OS無(wú)關(guān)(HR=1.59，95%CI：0.73～3.48；P＞0.05)；在非消化道腫瘤中，TMPRSS4高表達(dá)的患者，OS縮短(HR=2.31，95%CI：1.71～3.10；P＜0.001)。女性腫瘤與非女性腫瘤的亞組分析發(fā)現(xiàn)，女性腫瘤與非女性腫瘤中，TMPRSS4高表達(dá)的患者預(yù)后均較差，OS縮短，女性腫瘤(HR=2.41，95%CI：1.29～4.52；P＜0.0 5)；非女性腫瘤(HR=2.0 0，9 5%C I：1.38～2.91；P＜0.001)。消化道腫瘤亞組、女性腫瘤亞組TMPRSS4表達(dá)與腫瘤患者OS關(guān)系分別見(jiàn)圖1和圖2。

表1 納入的13篇文獻(xiàn)基本信息

圖1 消化道腫瘤亞組TMPRSS4表達(dá)與腫瘤患者OS關(guān)系森林圖

圖2 女性腫瘤亞組TMPRSS4表達(dá)與腫瘤患者OS關(guān)系森林圖

(2)TMPRSS4表達(dá)與腫瘤患者DFS關(guān)系。在納入的13篇文獻(xiàn)中，有5篇文獻(xiàn)報(bào)道了TMPRSS4的表達(dá)與DFS的關(guān)系，對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.008，I2=71.2%)提示各研究間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。隨后，對(duì)各研究的HR及95%CI進(jìn)行合并，結(jié)果提示HR=2.52，95%CI：1.48～4.26；P=0.001。提示相對(duì)于TMPRSS4低表達(dá)的腫瘤患者，TMPRSS4高表達(dá)的腫瘤患者進(jìn)展更快，無(wú)病生存時(shí)間縮短。TMPRSS4表達(dá)與腫瘤患者DFS關(guān)系見(jiàn)圖3。

圖3 TMPRSS4表達(dá)與腫瘤患者DFS關(guān)系森林圖

(3)TMPRSS4表達(dá)與腫瘤患者RFS關(guān)系。納入的13篇文獻(xiàn)中，有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了TMPRSS4的表達(dá)與RFS的關(guān)系，對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.649，I2=0%)提示各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)各研究的HR及95%CI進(jìn)行合并，結(jié)果提示HR=2.00，95%CI：1.52～2.64；P＜0.001。提示相對(duì)于TMPRSS4低表達(dá)的腫瘤患者，TMPRSS4高表達(dá)的腫瘤患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間更短。TMPRSS4表達(dá)與腫瘤患者RFS關(guān)系見(jiàn)圖4。

圖4 TMPRSS4表達(dá)與腫瘤患者RFS關(guān)系森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

分別對(duì)13篇報(bào)道了OS的研究以及5篇報(bào)道了DFS的研究文獻(xiàn)采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，兩者的漏斗圖散點(diǎn)均分布不均勻，左右不對(duì)稱，考慮均存在一定的發(fā)表偏倚。文獻(xiàn)報(bào)道OS和DFS發(fā)表偏倚見(jiàn)圖5。

圖5 文獻(xiàn)報(bào)道OS和DFS發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

TMPRSS4過(guò)表達(dá)可增加腫瘤向外侵襲的能力，進(jìn)一步加快腫瘤的進(jìn)展。TMPRSS4過(guò)表達(dá)可促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，而EMT則在上皮來(lái)源的惡性腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[20-22]。因此，TMPRSS4可能在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，可作為腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物。臨床上也有大量的研究表明，TMPRSS4高表達(dá)的腫瘤患者預(yù)后較差。

本研究通過(guò)對(duì)13篇報(bào)道了TMPRSS4表達(dá)水平與OS關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，TMPRSS4高表達(dá)的腫瘤患者預(yù)后較差，總生存時(shí)間短。按照腫瘤類(lèi)型行亞組分析，消化道腫瘤亞組分析顯示，TMPRSS4表達(dá)水平與消化道腫瘤患者的OS無(wú)關(guān)；而在非消化道腫瘤中，TMPRSS4高表達(dá)的腫瘤患者較TMPRSS4低表達(dá)的腫瘤患者預(yù)后差，總生存時(shí)間縮短。女性腫瘤亞組分析顯示：無(wú)論是女性惡性腫瘤，還是非女性惡性腫瘤，TMPRSS4高表達(dá)的患者，其總生存時(shí)間均縮短。此外，對(duì)5篇報(bào)道了TMPRSS4表達(dá)水平與DFS的關(guān)系的研究和2篇報(bào)道了TMPRSS4表達(dá)水平與RFS的關(guān)系的研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，TMPRSS4高表達(dá)的腫瘤患者，其疾病進(jìn)展更快，DFS與RFS均縮短。因此，TMPRSS4高表達(dá)是影響腫瘤患者預(yù)后的不利因素。

然而，本研究尚存在一定的局限性：①納入的文獻(xiàn)較少且11篇為國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)，1篇為日本的文獻(xiàn)，1篇為西班牙的文獻(xiàn)，國(guó)外的文獻(xiàn)較少，可能造成一定的發(fā)表偏倚；②納入的13篇研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不一樣，可能會(huì)導(dǎo)致一定的偏倚；③在亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，消化道腫瘤組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TMPRSS4表達(dá)水平與消化道腫瘤的OS無(wú)關(guān)，但因納入的文獻(xiàn)中關(guān)于消化道腫瘤的研究較少，且全為國(guó)內(nèi)研究，入組的病例數(shù)不多，該結(jié)果仍有待商榷；④因?yàn)榇蠖鄶?shù)已發(fā)表的文獻(xiàn)均報(bào)道了陽(yáng)性結(jié)果，而對(duì)于陰性結(jié)果則很少發(fā)表。因此，本研究的結(jié)果有可能高估了TMPRSS4表達(dá)水平對(duì)惡性腫瘤預(yù)后的影響。對(duì)此，日后仍需開(kāi)展多中心，大樣本對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)TMPRSS4表達(dá)水平與腫瘤預(yù)后的關(guān)系。

4 結(jié)論

TMPRSS4高表達(dá)的腫瘤患者預(yù)后較差，總生存時(shí)間、無(wú)病生存時(shí)間及無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間均縮短。

21世紀(jì)以來(lái)，腫瘤的治療進(jìn)入了一個(gè)質(zhì)的飛躍；從原有的手術(shù)、化療及放射治療時(shí)代進(jìn)入到分子靶向治療和免疫治療時(shí)代，基因檢測(cè)在其中起著不可替代作用，且對(duì)腫瘤的治療及預(yù)后評(píng)估起著指導(dǎo)作用。通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，TMPRSS4是影響腫瘤患者預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素，可為未來(lái)臨床工作中判斷腫瘤預(yù)后提供參考。