邵韻文 王靜楠 王雪竹 丁海艷③ 霍 力 張 輝*

正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)是一種常用的分子影像檢查手段，臨床目前使用18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)作為示蹤劑，以標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value，SUV)作為腫瘤診斷指標(biāo)。18F-FDG示蹤劑能反映細(xì)胞生理代謝的功能性信息，與反映解剖結(jié)構(gòu)的常規(guī)影像方法相比，PET在腫瘤診斷中更靈敏[1]。但是臨床主要依靠視覺觀察和半定量分析PET靜態(tài)圖像來診斷，即僅觀察分析單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的代謝情況，存在漏診和誤診現(xiàn)象。

PET動(dòng)態(tài)成像通過重建多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像序列，能夠體現(xiàn)示蹤劑在體內(nèi)的實(shí)時(shí)分布變化，得到感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)的時(shí)間活度曲線(time activity curve，TAC)。通過建立動(dòng)力學(xué)模型分析TAC，能夠得到不同器官組織的血流、灌注、代謝速度等生理參數(shù)[2]。因此，PET動(dòng)態(tài)成像和基于此的動(dòng)力學(xué)分析可以提供更多定量指標(biāo)，在分子水平更好地反映代謝過程，一定程度上克服SUV半定量的局限性，更準(zhǔn)確地進(jìn)行腫瘤診斷、良惡性鑒別及療效評(píng)估等，其具有重要的臨床價(jià)值[3-5]。

呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的偽影容易造成PET圖像模糊，使得定位偏差和定量不準(zhǔn)確，導(dǎo)致臨床上小病灶漏診、腫瘤分期錯(cuò)誤、治療和預(yù)后不準(zhǔn)等問題[6]。PET靜態(tài)圖像的呼吸運(yùn)動(dòng)校正相關(guān)研究所用方法多樣，且相對(duì)成熟，能夠提高病灶的SUV和臨床診斷的準(zhǔn)確性[7-8]。但呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)于PET動(dòng)態(tài)成像和動(dòng)力學(xué)分析的影響尚少見報(bào)道，尤其是針對(duì)肝臟乃至肝臟腫瘤的研究仍是空白。本研究旨在評(píng)估基于門控的呼吸運(yùn)動(dòng)校正對(duì)于PET動(dòng)態(tài)成像的肝臟動(dòng)力學(xué)分析的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年3月至2019年10月于北京協(xié)和醫(yī)院行18F-FDG PET/CT檢查的8例肝癌或肝內(nèi)膽管癌患者，其中男性5例，女性3例；年齡54～67歲，平均年齡(60.0±5.0)歲，體重45～68 kg，平均體重(58.5±6.8)kg。本研究得到北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～80歲；②肝癌或肝內(nèi)膽管癌患者。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)資料缺失；②不適應(yīng)呼吸門控設(shè)備的患者。

1.3 儀器設(shè)備與藥物

采用PoleStar m660型PET/CT(賽諾聯(lián)合醫(yī)療科技(北京)有限公司)；Anzai AZ-733VI型呼吸門控設(shè)備(日本安西醫(yī)療有限公司)；示蹤劑18F-FDG(北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科)。

1.4 PET數(shù)據(jù)采集

患者佩戴Anzai AZ-733VI型呼吸門控設(shè)備，經(jīng)PoleStar m660型PET/CT低劑量CT掃描后，于床旁注射18F-FDG示蹤劑243.25～367.67 MBq后進(jìn)行60 min的基于飛行時(shí)間(time-of flight，TOF)[9]的PET動(dòng)態(tài)掃描。所有患者的平均示蹤劑注射劑量(317.9±38.9)MBq。

1.5 重建動(dòng)態(tài)圖像與呼吸運(yùn)動(dòng)校正

(1)重建動(dòng)態(tài)圖像：60 min的PET列表型原始數(shù)據(jù)按時(shí)間順序被依次分為27幀，分別為6幀20 s、8幀60 s、5幀120 s和8幀300 s，為了捕捉18F-FDG的濃度峰值，前期采樣幀數(shù)密集，而變化相對(duì)平穩(wěn)的后期采樣幀數(shù)較稀疏。通過有序子集期望最大值法(ordered subsets expectation maximization algorithm，OSEM)[10]迭代重建，其中子集數(shù)為10個(gè)，迭代3次，半高寬為4.5 mm，重建過程中進(jìn)行衰減、散射及標(biāo)準(zhǔn)化校正。重建得到每幀圖像體積大小為192 mm×192 mm×117 mm，像素體積為3.15 mm×3.15 mm×1.87 mm，記為傳統(tǒng)的無呼吸運(yùn)動(dòng)校正(none motion correction，NMC)的圖像。

(2)呼吸運(yùn)動(dòng)校正：為了實(shí)現(xiàn)呼吸運(yùn)動(dòng)校正，從Anzai呼吸門控設(shè)備提供的原始呼吸波形中提取呼吸周期的門控觸發(fā)信號(hào)，標(biāo)記入PET原始數(shù)據(jù)，將原始數(shù)據(jù)按呼吸周期等時(shí)間間隔劃分為6個(gè)時(shí)相，每個(gè)時(shí)相的數(shù)據(jù)分別按上述方法進(jìn)行動(dòng)態(tài)重建，以此減少呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的偽影。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和觀察呼吸波形，呼氣末期相對(duì)運(yùn)動(dòng)較小，常用呼氣末期時(shí)相[11-12]的動(dòng)態(tài)PET記為呼吸運(yùn)動(dòng)校正(motion correction，MC)后圖像。

1.6 肝臟血供和肝臟腫瘤時(shí)間活度曲線提取

在動(dòng)態(tài)PET的NMC圖像和MC圖像中，由臨床醫(yī)生分別在主動(dòng)脈、門靜脈勾畫一個(gè)長(zhǎng)度20 mm的圓柱形ROI。根據(jù)第27幀(55 min～60 min)圖像，手動(dòng)勾畫肝臟內(nèi)部腫瘤病灶ROI。肝臟位于橫膈膜下方，呼吸運(yùn)動(dòng)帶來橫膈膜和肝臟的起伏，與橫膈膜距離不同則受到呼吸運(yùn)動(dòng)的影響不同，記錄病灶發(fā)生位置，并分為頂部腫瘤、中部腫瘤和底部腫瘤共3組。對(duì)于每個(gè)ROI，提取每幀的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)作為時(shí)間活度曲線(TAC)。

1.7 肝臟雙血供三房室動(dòng)力學(xué)模型

通常使用可逆的三房室代謝模型[2，13-15]模擬肝臟內(nèi)血液與組織間物質(zhì)運(yùn)輸和代謝的生理活動(dòng)，進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析。三房室中的第一房室為血管內(nèi)18F-FDG的濃度CP(t)，第二房室為細(xì)胞內(nèi)18F-FDG的濃度CE(t)，第三房室為細(xì)胞內(nèi)18F-FDG代謝物的濃度CM(t)，見圖1。

圖1 肝臟雙血供三房室動(dòng)力學(xué)模型

肝臟由肝動(dòng)脈和門靜脈聯(lián)合供血，因此血管內(nèi)18F-FDG的濃度CP(t)由以下輸入方程表示，其中fA表示肝動(dòng)脈供血占總供血的比例，CPV(t)表示門靜脈內(nèi)18F-FDG的濃度，CHA(t)表示肝動(dòng)脈內(nèi)18F-FDG的濃度。基于抽取血樣檢測(cè)和模型[13-16]研究，本研究設(shè)fA=0.25，其計(jì)算為公式1：

式中CP(t)、CE(t)和CM(t)分別表示血管內(nèi)18F-FDG的濃度、細(xì)胞內(nèi)18F-FDG的濃度和細(xì)胞內(nèi)18F-FDG代謝物6-磷酸FDG的濃度，K1、k2分別表示18F-FDG在血管和細(xì)胞間進(jìn)、出的速率，k3、k4表示18F-FDG在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生磷酸化、脫磷酸化反應(yīng)的速率。

CT(t)為模型輸出的肝臟各房室的濃度之和，其中vB表示毛細(xì)血管的部分容積效應(yīng)的血管容積分?jǐn)?shù)，其計(jì)算為公式2：

三房室代謝過程可用如下微分方程組表示，其計(jì)算為公式3、公式4：

將上述模型中未知的動(dòng)力學(xué)參數(shù)合并記為θ=[K1，k2，k3，k4，vB]聯(lián)合計(jì)算。

反映18F-FDG整體代謝情況的速率常數(shù)為Ki，其計(jì)算為公式5：

1.8 迭代法計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)

基于MATLAB R2018b軟件，采用信賴域算法(trust-region algorithm)迭代計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)PET實(shí)際測(cè)量的時(shí)間活度曲線與模型表示的CT(t)的非線性最小二乘擬合。迭代初值設(shè)為K1=1.0，k2=1.0，k3=0.01，k4=0.01，vB=0.01。

1.9 評(píng)估指標(biāo)

在NMC圖像和MC圖像中，分別測(cè)量計(jì)算腫瘤的體心三維位移量(amplitude)、第27幀的SUVmax、平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmean)以及動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，計(jì)算MC相對(duì)于NMC的數(shù)值變化百分比(Difference)，變化百分比為正值代表相對(duì)升高，用于評(píng)估呼吸運(yùn)動(dòng)校正對(duì)于動(dòng)態(tài)PET圖像的影響，其計(jì)算為公式6：

式中MC為呼吸運(yùn)動(dòng)校正；NMC為無呼吸運(yùn)動(dòng)校正。

在NMC圖像中，測(cè)量腫瘤的體積(Size)并分為兩類，＜1 000 mm3的為小腫瘤，＞1 000 mm3的為大腫瘤。設(shè)計(jì)衡量腫瘤位移與體積關(guān)系的受位移影響百分比(amplitude-to-volume ratio，AVR)，用于反映不同大小的腫瘤受呼吸運(yùn)動(dòng)影響的程度，百分比越高即受影響程度越大，其計(jì)算為公式7：

式中Size1/3為體積的三次方根。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。肝臟動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差值服從正態(tài)分布，計(jì)量資料結(jié)果以均值±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圖像對(duì)比

在8例肝膽癌癥患者中，肝部腫瘤ROI共39個(gè)，其中肝臟頂部腫瘤9個(gè)，中部腫瘤19個(gè)，底部腫瘤11個(gè)。同一顯示尺度下，相較于傳統(tǒng)未校正的PET圖像，呼吸運(yùn)動(dòng)校正后的PET圖像中的腫瘤病灶邊緣更清晰，放射性活度更濃聚，更容易被臨床識(shí)別?；加兄蟹只懝芗?xì)胞癌伴有肝內(nèi)多處轉(zhuǎn)移的病例中，肝部小腫瘤較多，相比于模糊的NMC圖像，第27幀(55～60 min)MC圖像中兩處小病灶清晰可見，見圖2。

圖2 肝內(nèi)膽管癌患者的肝臟部位動(dòng)態(tài)PET第27幀橫斷面圖像

表1 8例肝膽癌癥患者病灶呼吸運(yùn)動(dòng)校正前后動(dòng)力學(xué)參數(shù)()

表1 8例肝膽癌癥患者病灶呼吸運(yùn)動(dòng)校正前后動(dòng)力學(xué)參數(shù)()

注：同位置病灶校正后與校正前同指標(biāo)比較，肝臟頂部(tK1=3.99，P＜0.05)；肝臟中部(tK1=4.91，tk3=5.27；P＜0.05)；肝臟底部(tK1=8.15，tk2=2.88，tk3=4.63；P＜0.05)

表2 呼吸運(yùn)動(dòng)校正后肝臟不同位置病灶相應(yīng)的參數(shù)變化(%，)

表2 呼吸運(yùn)動(dòng)校正后肝臟不同位置病灶相應(yīng)的參數(shù)變化(%，)

2.2 動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析

在NMC和MC圖像中，肝臟不同位置的病灶組分別計(jì)算得出的動(dòng)力學(xué)參數(shù)的均值、標(biāo)準(zhǔn)差見表1。經(jīng)過呼吸運(yùn)動(dòng)校正后，所有位置病灶組的K1都有顯著的增長(zhǎng)，整體均值由校正前的1.09±0.48升高至校正后的1.57±0.65，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.15，P＜0.05)；19個(gè)中部病灶、11個(gè)底部病灶以及整體而言，k3都有顯著性下降，整體均值由校正前的0.064±0.038降低至校正后的0.047±0.027，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.31，P＜0.05)；除了11個(gè)底部病灶外，k2的變化并不顯著，但所有位置的均值都有升高，整體均值由校正前的1.48±0.74升高至校正后的1.60±0.71，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.48，P＞0.05)；k4、Ki、vB的變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；k4和vB的標(biāo)準(zhǔn)差較大，即腫瘤個(gè)體之間差異較大，見表1。

2.3 按病灶位置及病灶大小的參數(shù)分析

(1)呼吸運(yùn)動(dòng)校正后的動(dòng)力學(xué)參數(shù)K1和k3有顯著性差異，以這兩個(gè)參數(shù)為代表，與其他定量參數(shù)聯(lián)合分析。腫瘤病灶的體心三維位移量整體均值為(2.61±1.18)mm，SUVmax平均升高(14.76±12.94)%，SUVmean平均升高(4.21±5.60)%，體積平均增大(54.09±126.81)%，K1升高平均升高(52.29±46.69)%，k3降低平均降低(22.28±21.87)%。頂部腫瘤的平均體心三維位移量最大，平均SUVmax和SUVmean增長(zhǎng)最多；中部腫瘤的各參數(shù)變化次之，且與整體平均值接近；底部腫瘤3個(gè)參數(shù)的變化最小。頂部腫瘤的K1升高最多，底部腫瘤的k3降低最多。呼吸運(yùn)動(dòng)校正對(duì)頂部腫瘤的影響最為明顯，見表2。

(2)按照1 000 mm3體積為分界，小腫瘤共15個(gè)，大腫瘤24個(gè)。表3列出了不同大小的病灶相應(yīng)的參數(shù)變化。校正后小腫瘤的位移與體積關(guān)系的百分比達(dá)(2.58±3.60)%，遠(yuǎn)高于大腫瘤的(0.29±0.24)%，即小腫瘤受位移的影響程度更大；小腫瘤SUVmax平均升高(18.38±15.37)%，SUVmean平均升高(6.11±6.46)%，體積升高(112.98±191.77)%，K1平均升高(56.46±70.75)%，均高于大腫瘤的變化，即呼吸運(yùn)動(dòng)校正對(duì)小腫瘤的影響更大，見表3。

表3 肝癌或肝內(nèi)膽管癌患者肝臟不同體積病灶的參數(shù)變化(%，)

表3 肝癌或肝內(nèi)膽管癌患者肝臟不同體積病灶的參數(shù)變化(%，)

圖3 SUV和動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化百分比與受位移影響百分比(AVR)的關(guān)系

呼吸運(yùn)動(dòng)校正后，不同大小腫瘤的SUVmax、SUVmean、K1變化和k3的變化百分比與受位移影響百分比(AVR)的關(guān)系中，腫瘤體積＜1 000 mm3的小腫瘤受到呼吸運(yùn)動(dòng)引起的位移影響比大腫瘤更大；SUVmax、SUVmean和K1的變化均與位移的影響呈正相關(guān)，即腫瘤體積越小，位移影響越大，SUVmax、SUVmean和K1升高越多；k3變化的關(guān)系，由于k3整體呈降低趨勢(shì)，則變化百分比多為負(fù)值，因此與AVR的相關(guān)性也為負(fù)值。結(jié)果同理，腫瘤體積越小，受位移的影響越大，k3降低越多。SUVmax變化和K1變化的劇烈程度高于SUVmean變化和k3變化，即呼吸運(yùn)動(dòng)校正對(duì)SUVmax和K1的影響最大，見圖3。

3 討論

在掃描時(shí)間較長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)PET成像中，患者更易出現(xiàn)較大的呼吸波動(dòng)或呼吸模式變化，因此本研究采用針對(duì)每一周期等時(shí)間間隔劃分時(shí)相的呼吸運(yùn)動(dòng)校正方法[12]。而在掃描時(shí)間短的靜態(tài)PET成像研究中，等幅度間隔劃分時(shí)相的運(yùn)動(dòng)校正更具優(yōu)勢(shì)，得到最大位移量和SUVmax值更高[17]。

肝臟受到呼吸運(yùn)動(dòng)的三維影響，而在縱向(頭腳方向)的位移幅度最大。本研究中按照病灶所在肝臟縱向位置分組，計(jì)算體心三維位移量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，呼吸運(yùn)動(dòng)使得小腫瘤起伏劇烈，比起大腫瘤，小腫瘤受到偽影模糊后更難與正常組織區(qū)分，因此利用腫瘤位移與體積關(guān)系的百分比來評(píng)價(jià)相對(duì)性影響。肝臟屬于腹腔，離心臟較遠(yuǎn)，臨床上一般忽略心臟運(yùn)動(dòng)造成的影響，同時(shí)心臟運(yùn)動(dòng)頻率約為呼吸運(yùn)動(dòng)頻率的6倍，20 min以上的PET掃描能夠?qū)⑿呐K運(yùn)動(dòng)均勻進(jìn)呼吸運(yùn)動(dòng)校正的各個(gè)時(shí)相中[18]。針對(duì)長(zhǎng)時(shí)間掃描中可能出現(xiàn)的身體運(yùn)動(dòng)，佩戴Anzai呼吸門控設(shè)備會(huì)有所限制，同時(shí)根據(jù)校正后圖像手動(dòng)勾畫調(diào)整病灶ROI，也一定程度上減少了身體運(yùn)動(dòng)的影響。

本研究中所用的肝動(dòng)脈和門靜脈雙血供輸入模型，采用基于PET圖像勾畫的主動(dòng)脈和門靜脈的時(shí)間活度曲線為輸入，以基于群體分析研究的參數(shù)作為固定的供血比例。雙血供輸入模型中，當(dāng)無法直接獲得門靜脈輸入時(shí)，常用多種卷積模型擬合門靜脈[13，15-16]。臨床上，每個(gè)病例乃至每個(gè)病灶的供血情況未必相同，供血比例也可以作為未知參數(shù)進(jìn)入模型迭代計(jì)算[15]作為一個(gè)衡量腫瘤病灶的指標(biāo)，有待更多與病理結(jié)果交叉驗(yàn)證的研究。

本研究的小腫瘤經(jīng)過呼吸運(yùn)動(dòng)校正后體積增長(zhǎng)遠(yuǎn)大于大腫瘤，表現(xiàn)為更濃聚、邊緣清晰，與臨床觀點(diǎn)一致；而小腫瘤多分布于肝臟中部，因此中部腫瘤的體積變化均值和方差均較大。

本研究中，呼吸運(yùn)動(dòng)校正后K1的變化與Yu等[12]報(bào)道的健康受試者82Rb心臟動(dòng)態(tài)成像中的變化一致。k3作為一個(gè)報(bào)告過的區(qū)分腫瘤病灶和正常組織的篩選指標(biāo)，本研究證明其受到呼吸運(yùn)動(dòng)的顯著性影響也值得重視[19]。同時(shí)，動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化與目前臨床所用金標(biāo)準(zhǔn)SUVmax的變化具有一致性，且按照腫瘤位置、腫瘤大小分類討論，均與臨床觀點(diǎn)一致。

本研究的肝臟中部腫瘤樣本量最多，因此中部腫瘤的K1和k3的P值最小，更易表現(xiàn)呼吸運(yùn)動(dòng)校正前后的整體性差異。頂部腫瘤僅有9個(gè)樣本，因此k3變化不顯著的可能原因是呼吸運(yùn)動(dòng)校正帶來的變化小于個(gè)體之間的差異，如果增加樣本數(shù)量對(duì)于整體而言，k3的變化具有顯著性。根據(jù)代謝速率常數(shù)Ki的定義，k2的量級(jí)達(dá)到k3的10倍以上，則Ki的分母變化可視作由k2決定；分子中，K1整體升高而k3整體下降，兩者作用效果可視作相互抵消；因此整體來看，Ki的變化并不顯著。

本研究的局限在于病例數(shù)量相對(duì)有限，也有待未來更多研究的驗(yàn)證。

4 結(jié)論

呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)肝臟PET動(dòng)態(tài)成像存在一定的影響，尤其對(duì)肝臟頂部病灶、小體積病灶影響最大，通過門控重建實(shí)現(xiàn)呼吸運(yùn)動(dòng)校正的效果顯著。經(jīng)過校正后，體心位移在毫米級(jí)別的腫瘤病灶SUVmax、SUVmean升高，動(dòng)力學(xué)參數(shù)K1升高，k2升高，k3下降，其中K1和k3的變化具有顯著性。