陳嘉儀

( 廣東省第二人民醫(yī)院 廣東 廣州 510317)

生殖中心常常通過(guò)輔助生育技術(shù)來(lái)治療不孕癥患者。此過(guò)程涉及超說(shuō)明書(shū)用藥。超說(shuō)明書(shū)用藥是指藥品使用的適應(yīng)癥、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法[1]。本文僅對(duì)生殖中心超說(shuō)明書(shū)用藥之中的超適應(yīng)癥用藥部分進(jìn)行分析。

1.資料與方法

隨機(jī)選取某院生殖中心門(mén)診的處方300 張，列出最常用的幾種超說(shuō)明書(shū)藥品，查閱藥品說(shuō)明書(shū)、指南、文獻(xiàn)、專(zhuān)家共識(shí)，討論用藥的合理性。

2.結(jié)果

2.1 超說(shuō)明書(shū)用藥情況

最常見(jiàn)的幾種超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥用藥的藥品，為以下幾種：西地那非、人免疫球蛋白、人生長(zhǎng)激素、二甲雙胍、環(huán)孢素。

2.2 超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥用藥的分析

2.2.1 西地那非 西地那非的說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥為男性勃起功能障礙，不適用于婦女。該藥的超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥為不孕癥。說(shuō)明書(shū)指出，西地那非是一種環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）特異的5 型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇抑制劑，它能夠通過(guò)抑制人體陰莖海綿體內(nèi)分解cGMP 的PDE5 來(lái)增強(qiáng)一氧化氮（NO）的作用?！惰蹤此嵛鞯啬欠?0 周年臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》指出，人類(lèi)的子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮被證實(shí)具有NO 合酶，西地那非對(duì)子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)及血流有改善作用，對(duì)于子宮內(nèi)膜過(guò)薄或者子宮內(nèi)膜血流不良而致反復(fù)胚胎著床失敗的患者可以嘗試使用西地那非[2]。所以，生殖中心給予女性口服或者陰道給藥治療不孕癥，有證據(jù)支持，屬合理用藥。

2.2.2 人免疫球蛋白 人免疫球蛋白說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥為原發(fā)性或繼發(fā)性免疫球蛋白缺乏癥、自身免疫性疾病。超說(shuō)明書(shū)用藥治療不孕癥。本藥含有廣譜抗病毒、細(xì)菌或其他病原體的IgG 抗體，另外免疫球蛋白的獨(dú)特型和獨(dú)特型抗體能形成復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，所以具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用。經(jīng)靜脈輸注后，能迅速提高受者血液中的IgG 水平，增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)功能。研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）可導(dǎo)致不孕?！稄?fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》指出，RSA 的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)，淋巴細(xì)胞免疫治療及靜脈注射丙種球蛋白可明顯改善同種免疫功能紊亂導(dǎo)致的流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局[3]。生殖中心有部分不孕患者患有自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，對(duì)于這類(lèi)免疫功能紊亂的患者，使用該藥治療不孕癥可能更為合適。

2.2.3 人生長(zhǎng)激素 該藥的說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥為因內(nèi)源性生長(zhǎng)激素引起的兒童生長(zhǎng)緩慢、中毒燒傷治療、生長(zhǎng)激素缺乏癥。超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥為不孕癥。生長(zhǎng)激素可以刺激骨骺端軟骨細(xì)胞分化、增殖，刺激軟骨基質(zhì)細(xì)胞增長(zhǎng)，刺激成骨細(xì)胞分化、增殖。而《輔助生殖促排卵藥物治療專(zhuān)家共識(shí)》指出，生長(zhǎng)激素（GH）可以調(diào)節(jié)生殖過(guò)程，適應(yīng)于GH 缺乏、卵巢反應(yīng)不良、反復(fù)著床失敗及高齡患者，其作用機(jī)制之一為增加LH 的作用促進(jìn)小卵泡發(fā)育，抑制卵泡閉鎖[4]?？梢?jiàn)，生長(zhǎng)激素用于治療不孕癥，有一定的作用。

2.2.4 二甲雙胍 二甲雙胍的說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥為糖尿病。二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，可通過(guò)增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性?！遁o助生殖促排卵藥物治療專(zhuān)家共識(shí)》指出，胰島素抵抗(IR)是多囊卵巢綜合癥（PCOS）的重要特征之一，二甲雙胍對(duì)PCOS 患者ART 助孕結(jié)局的作用已有較多的證據(jù)，推薦用于糖耐量異常和IR 進(jìn)行助孕前的患者[4]。《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄（2019 年版）》中，也列明了二甲雙胍用于多囊卵巢綜合癥的適應(yīng)癥。可見(jiàn)該藥的超說(shuō)明書(shū)用藥有證據(jù)支持，屬合理用藥。

2.2.5 環(huán)孢素 環(huán)孢素的說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥為器官移植、骨髓移植、免疫性疾病等。說(shuō)明書(shū)指出，環(huán)孢素是一強(qiáng)效免疫抑制劑，能夠延長(zhǎng)同種移植皮膚、腎、肝、心臟、胰腺、骨髓、小腸和肺等器官的動(dòng)物的存活時(shí)間。環(huán)孢素已表現(xiàn)出抑制體液免疫的活性，并且對(duì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答具有更強(qiáng)的抑制作用。理論上，試管移植后口服環(huán)孢素可以預(yù)防母體對(duì)受精卵的排斥反應(yīng)，從而利于著床，提高成功率。但是該用法沒(méi)有查閱到相關(guān)的指南、文獻(xiàn)，屬于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)用藥，所以用藥存在一定風(fēng)險(xiǎn)。

3.討論

輔助生育技術(shù)在國(guó)內(nèi)已有30 年歷史，許多超說(shuō)明書(shū)用藥在促排卵、促進(jìn)胚胎著床方面已經(jīng)應(yīng)用得非常成熟，大量臨床經(jīng)驗(yàn)表明是安全、有效的。但藥品說(shuō)明書(shū)未能及時(shí)更新。醫(yī)生只能通過(guò)查閱相關(guān)指南文獻(xiàn)或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥，而藥師在審方發(fā)藥時(shí)往往參照滯后的藥品說(shuō)明書(shū)，這不僅導(dǎo)致藥師審方無(wú)法順利進(jìn)行，也容易造成患者困惑，甚至增加醫(yī)療糾紛。因此，第一，某院應(yīng)盡快設(shè)立并實(shí)施《超說(shuō)明書(shū)藥品用藥管理規(guī)定》，并通過(guò)藥事委員會(huì)討論，制定生殖中心的協(xié)定處方，讓超說(shuō)明書(shū)用藥合規(guī)化，讓醫(yī)生在臨床用藥上可以有規(guī)可循。第二，定期組織藥師學(xué)習(xí)最新的專(zhuān)家用藥指南和《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄（2019年版）》，以了解臨床用藥的最新動(dòng)態(tài)。第三，醫(yī)師開(kāi)具超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)讓患者知情并簽注《超說(shuō)明書(shū)用藥知情同意書(shū)》，以減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生。

綜上，某院生殖中心超說(shuō)明書(shū)用藥大部分有專(zhuān)家共識(shí)支持，用藥相對(duì)合理。但仍需制定超說(shuō)明書(shū)藥品目錄并通過(guò)藥事委員會(huì)討論通過(guò)以保證其合規(guī)化。