胡 利，李 蓓，陳亞桃，劉 貞，李東豪，王 泳，3

0引言

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是在排除了孕前期就存在糖尿病前提下，孕婦對葡萄糖的不耐受，主要發(fā)生在妊娠中期或晚期[1]。GDM是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一[2-3]，在孕婦中發(fā)病率約5%。目前有大量研究表明GDM會導致眼部改變，但大部分聚焦在GDM對眼底影響，GDM對眼表影響的研究很少，這些少量眼表研究收集到GDM病程較短病例，而且使用的是侵入性檢查評估眼表功能[4]，而本研究的研究對象為即將分娩的GDM病例，其糖尿病病程較剛診斷GDM長，能更準確評估GDM對眼表較長期的影響，并且本研究采用的是非侵入性、無創(chuàng)、自動檢測設(shè)備Keratograph 5M，是目前最客觀全面的干眼診斷儀器，故研究結(jié)果準確性及重復性更高。

1對象和方法

1.1對象本研究為病例對照研究，收集2018-11/2019-07在廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科住院的GDM孕婦45例及正常孕婦48例。GDM診斷采用美國糖尿病學會2011年標準[5]：妊娠早期血糖檢查正常，用來排除妊娠前期糖尿病患者，在妊娠24～28wk產(chǎn)檢時行75g葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)：檢查前禁食至少8h,檢查時,5min內(nèi)口服含75g葡萄糖的液體300mL,分別抽取孕婦口服糖前及口服糖后1、2h的靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測定血糖水平，空腹及口服糖后1、2h血糖值應分別低于5.1、10.0、8.5mmol/L(92、180、153mg/dL)。任何一項血糖值達到或超過上述標準即診斷為GDM[6]。排除標準：不能配合完成眼表綜合分析儀檢查者(如妊娠合并胎盤早剝、宮頸機能嚴重不足等不適合久坐者)；任何合并影響眼表的全身系統(tǒng)性疾病(如干燥綜合征、甲狀腺疾病、風濕及類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)患者；患有影響眼表的眼部疾病或外傷手術(shù)史；近2wk內(nèi)應用過影響眼表的藥物(如含有損傷眼表防腐劑類的任何藥物、人工淚液、皮質(zhì)類固醇藥物等)；近1mo配戴過角膜接觸鏡者。本研究通過我院倫理委員會批準,并遵循《赫爾辛基宣言》，告知受試者檢查目的及檢查結(jié)果，回饋檢查結(jié)果，受試者們均簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1一般項目所有病例通過孕前末次月經(jīng)的第1d開始計算孕周，測身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)，抽血化驗糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.2.2眼部癥狀評分所有研究對象由同一名醫(yī)師配合完成眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index，OSDI)量表評分[7]，OSDI量表是評估干眼最常用的量表之一[8-9]，內(nèi)容包括3大類：環(huán)境誘發(fā)因素，眼部主觀癥狀，視覺功能，評價過去至少1wk內(nèi)是否出現(xiàn)吹風、霧霾天氣、空調(diào)環(huán)境下眼干不適，是否存在畏光、異物感、眼酸脹/疼痛、視物模糊不清、視力下降，是否有閱讀困難、夜間開車困難、看電腦屏幕不適、看電視不適等12項問題，每個問題按出現(xiàn)頻率及嚴重程度分為0～4分，針對12項問題設(shè)計題目，全部題目總分乘以25/題目數(shù)為OSDI評分，總分為100分，分值越高，表明干眼癥狀越嚴重。

1.2.3 Keratograph 5M對受試者右眼進行檢查

1.2.3.1淚河高度淚河高度(tear meniscus height,TMH)：受試者自然平視前方，Keratograph 5M對焦在下瞼緣淚河位置，囑患者眨眼后1～2s且圖片清晰時，點擊采集按鈕，紅外光源拍攝下瞼淚河圖像，隨后采用設(shè)備自帶測量軟件中的標尺工具垂直測量角膜中央正下方瞼緣處至上方可視淚液的距離即淚河高度。

1.2.3.2非侵入性平均淚膜破裂時間非侵入性平均淚膜破裂時間(average noninvasive keratograph tear film break-up time,NIKBUTav)：Keratograph 5M紅外光下,將Placido盤投射到受檢者角膜,調(diào)焦、定位,當出現(xiàn)“Blink 2 times”提示研究對象眨兩次眼觸發(fā)采集，之后保持睜眼狀態(tài)，根據(jù)淚膜破裂時Placido環(huán)投射到角膜上的圓環(huán)出現(xiàn)裂口的原理,記錄淚膜破裂的時間和位置，通過淚膜分析程序以數(shù)值的方式記錄首次淚膜破裂時間，并通過計算得出平均淚膜破裂時間，因平均淚膜破裂時間比首次淚膜破裂時間更能準確代表淚膜穩(wěn)定狀態(tài)，故本研究只取平均淚膜破裂時間。

1.2.3.3眼紅指數(shù)分析Keratograph 5M對焦位置在角膜表面，同時將彌散片標記覆蓋在虹膜位置上，囑受試者瞬目后睜開眼，充分暴露瞼裂，采集圖像，R-scan軟件分析球結(jié)膜和角膜緣鼻、顳側(cè)充血程度,分別給出鼻側(cè)球結(jié)膜、顳側(cè)球結(jié)膜、鼻側(cè)角鞏緣、顳側(cè)角鞏緣4處眼紅指數(shù),計算得出眼紅平均數(shù)值。評級范圍為0～4級，其中0～1級為正常，2～4級為異常。

1.2.3.4瞼板腺缺失分析測量前需要先翻眼瞼，先后拍攝上下眼瞼，對焦清晰后點擊采集按鈕；根據(jù)圖片觀察上下瞼瞼板腺腺體粗細、長短、迂曲等形態(tài)特征變化,必要時通過Meibo-Scan 3D模式對拍攝的腺體進行圖像處理，使得腺體更加突出，易于觀察。腺體無缺失：計為0分；缺失小于1/3，計為1分；缺失1/3～2/3，計為2分；缺失大于2/3，計為3分。

統(tǒng)計學分析：采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料(年齡、孕周、BMI、糖化血紅蛋白、OSDI量表評分、淚河高度、非侵入性平均淚膜破裂時間)兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，眼紅指數(shù)及瞼板腺缺失評分兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般情況比較GDM組與正常孕婦組年齡、孕周、BMI及HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 GDM組及正常孕婦組一般情況及相關(guān)實驗室檢查結(jié)果比較

2.2兩組眼表相關(guān)參數(shù)比較GDM組與正常孕婦組OSDI、TMH、NIKBUTav、眼紅指數(shù)及瞼板腺缺失評分對比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 GDM組及正常孕婦組眼表分析結(jié)果比較

3討論

目前傳統(tǒng)干眼診斷主要依靠淚膜破裂時間(break-up time,BUT)和淚液分泌試驗等檢查,是侵入性檢查。傳統(tǒng)BUT檢查是熒光素染色后，囑患者眨眼后自然睜開向前看，在裂隙燈鈷藍光下觀察染色后的角膜出現(xiàn)第一個干燥斑的時間,需要醫(yī)生豐富的經(jīng)驗及患者良好的配合。檢查用熒光素的濃度及用量沒有統(tǒng)一標準，熒光素鈉會對淚膜穩(wěn)定性有影響，每個醫(yī)生計時快慢節(jié)奏有差異,故傳統(tǒng)BUT不能客觀反映患者的真實眼表狀況，準確性和重復性欠佳。傳統(tǒng)淚液分泌量是通過淚液分泌試驗評估，很容易受到檢查室溫度及相對濕度等環(huán)境因素影響，此外，醫(yī)生將試紙條放入結(jié)膜囊位置，動作輕柔度，有無觸碰到周圍組織，患者有無閉眼向上看，甚至眨眼頻率力度等很多因素會影響檢查結(jié)果，結(jié)果可靠性及重復性也欠佳。故有研究發(fā)現(xiàn)[10-11],傳統(tǒng)淚膜破裂時間及淚液分泌檢查中存在較大誤差導致干眼癥狀與體征不符。傳統(tǒng)瞼板腺檢查通過裂隙燈下觀察瞼板腺開口、瞼緣形態(tài)及瞼板腺擠壓后分泌物情況來綜合判定,主觀性強,無法觀察到瞼板腺腺體本身的形態(tài)變化。同時部分患者擠壓瞼板腺后反而導致患者不適感。

本研究采用的設(shè)備為眼表分析儀Keratogragh 5M，是準確性、安全性高的無創(chuàng)性干眼診斷設(shè)備，利用Placido環(huán)式角膜地形圖，通過遠紅外光原理進行檢查，快速準確地測量TMH、NIKBUTav、眼紅指數(shù)分析、瞼板腺照相、脂質(zhì)層觀察,對干眼進行全面檢測。不使用熒光素、淚液濾紙條及鈷藍光檢查，避免了熒光素及濾紙條對淚膜的影響，還能提供清晰的瞼板腺成像，直觀地評估瞼板腺形態(tài)。眼表分析儀中平均淚膜破裂時間能代替?zhèn)鹘y(tǒng)淚膜破裂時間，評價淚膜穩(wěn)定性，淚河高度能反映淚液的分泌量，替代傳統(tǒng)的淚液分泌試驗。機器自動讀取結(jié)果，大大減少了檢查者主觀因素對結(jié)果的判斷，因而結(jié)果更加客觀可靠。本研究對象為孕期婦女，解決了部分孕婦對熒光素鈉對胎兒影響的擔憂，孕婦接受度大大提高。另外，研究過程中研究對象均覺舒適、輕松，能配合好研究者整個檢查過程。

有研究報道，2型糖尿病患者由于長期處于高血糖狀態(tài),局部血氧代謝異常、蛋白質(zhì)糖基化、炎癥因子聚集、血管炎性反應等引起角結(jié)膜上皮細胞及杯狀細胞受損、抑制角膜神經(jīng)遞質(zhì)傳導,導致眼局部充血、粘蛋白生成減少、角膜知覺減退，最終出現(xiàn)眼紅及淚液成分異常和淚膜穩(wěn)定性下降[12-13]，臨床檢查時淚膜破裂時間減少、淚河高度明顯降低及眼紅指數(shù)增高。此外糖尿病患者因胰島素抵抗和高血糖狀態(tài)對瞼板腺上皮細胞有毒性作用，從而出現(xiàn)瞼板腺腺體丟失，脂質(zhì)層分泌減少，增加淚液蒸發(fā)，導致干眼[14-15]。

現(xiàn)有關(guān)于GDM患者眼表情況分析的文章不多，Kan等[4]對GDM患者和正常孕婦行淚液分泌功能檢測、淚膜破裂時間及淚液滲透壓測定、眼表疾病指數(shù)評分等檢查，結(jié)果提示GDM患者上述指標與正常孕婦比較無統(tǒng)計學差異。因既往研究指標有一定創(chuàng)傷性，故本研究采用無創(chuàng)的淚河高度、平均非侵入淚膜破裂時間、眼紅指數(shù)及瞼板腺缺失評分這幾個指標，結(jié)果亦無明顯統(tǒng)計學差異。GDM患者與2型糖尿病患者眼表改變不同，可能存在下述情況：(1)因為醫(yī)療水平大大改善，孕婦尤其是城市孕婦對孕期產(chǎn)檢相當重視，一診斷為GDM，則積極遵醫(yī)囑進行運動、飲食及胰島素治療，從本研究中可知GDM的糖化血紅蛋白與正常孕婦的糖化血紅蛋白比較統(tǒng)計學上無差異，可以得出GDM的長期血糖控制是很穩(wěn)定的，因為HbAlc反映取血前2～3mo的平均血糖水平,可作為評估糖尿病長期控制情況的良好指標。正因為如此，本研究中的GDM患者可能不存在長時間的高血糖狀態(tài)，從而不出現(xiàn)糖尿病相關(guān)的眼表改變。(2)GDM的病程不夠長，雖然本研究中選取的GDM研究對象為妊娠晚期即將分娩的孕婦，比已有的GDM與眼表相關(guān)的研究病程會長，但是對比2型糖尿病患者的長病程來說，是相當短的，故有可能病程欠長，因而沒有出現(xiàn)眼表改變。(3)或許GDM患者的眼表情況與2型糖尿病眼表本身就存在差異性，根據(jù)本研究結(jié)果提示，可能GDM對眼表影響甚微，故而兩組間各項指標比較無差異性。本研究存在不足之處為樣本量偏少，并可能存在選擇偏倚，后續(xù)將擴大樣本量，同時對于血糖控制欠佳的GDM患者更多納入研究，讓研究結(jié)果更具科學性。