張 聰，許 賀，徐 麗

0引言

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)最常見的合并癥，也是引起糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者視力喪失的主要原因之一[1]，通常由異常視網(wǎng)膜毛細(xì)血管和微動(dòng)脈瘤的液體滲漏造成。目前國內(nèi)外對(duì)于DME的主要治療手段以激光治療、抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物或糖皮質(zhì)激素治療為主，并取得較好的療效。其中，抗VEGF治療已成為DME的一線治療方法。然而，臨床上仍存在許多頑固性DME病例對(duì)上述治療方式無明顯應(yīng)答。近年來，隨著對(duì)玻璃體視網(wǎng)膜界面解剖結(jié)構(gòu)及生理病理的深入研究，除激光治療、抗VEGF治療及激素治療之外，玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)聯(lián)合內(nèi)界膜(internal limiting membrane，ILM)剝除術(shù)成為一種可能的治療方法，并得到廣泛關(guān)注。然而目前PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)治療DME尚無共識(shí)的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，且臨床對(duì)其療效尚存在爭議[2]。我們對(duì)一組頑固性DME患者行PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)治療，現(xiàn)將療效分析如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧分析2018-05/2019-06于沈陽市第四人民醫(yī)院眼科收治的頑固性DME患者56例56眼的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前經(jīng)眼底鏡、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)及熒光素眼底血管造影(FFA)檢查確診為頑固性DME的患者。這里我們將其定義為：經(jīng)視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療3次以上黃斑水腫仍未減輕或加重者。(2)一般狀況良好,空腹血糖≤8.0mmol/L，餐后血糖≤11.0mmol/L，糖化紅蛋白≤7.0%，無明顯手術(shù)禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)屈光間質(zhì)明顯混濁以致眼底窺不清者。(2)合并青光眼、視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂孔、黃斑前膜、視網(wǎng)膜靜脈阻塞及視網(wǎng)膜新生血管膜等嚴(yán)重的眼部病變者。(3)曾行PPV治療患者。(4)嚴(yán)重心、腦血管疾病等全身疾病無法耐受手術(shù)或有全身其他手術(shù)禁忌證者。根據(jù)有無后極部玻璃體后脫離將所有患眼分為A組(無玻璃體后脫離，35例35眼)和B組(有玻璃體后脫離，21例21眼)。兩組患者年齡、病程、BCVA、CMT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料

1.2方法本研究獲沈陽市第四人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。局部麻醉后，經(jīng)睫狀體平坦部行25G標(biāo)準(zhǔn)三切口，切除全部玻璃體及局部視網(wǎng)膜前增殖性病灶，玻璃體腔內(nèi)注入BBG原液0.2mL至黃斑區(qū)內(nèi)界膜染色3min，用笛針將玻璃體腔內(nèi)殘留BBG沖洗干凈，于黃斑區(qū)以內(nèi)界膜鑷子仔細(xì)剝除以黃斑中心凹為中心，約2PD大小ILM，仔細(xì)檢查,術(shù)中無視網(wǎng)膜脫離及醫(yī)源性裂孔，術(shù)畢關(guān)閉鞏膜穿刺口。所有病例術(shù)中均未予補(bǔ)充視網(wǎng)膜激光治療，未予玻璃體腔氣體或硅油填充，手術(shù)均由同一醫(yī)生完成。術(shù)后隨訪行全面眼科檢查，隨訪時(shí)間為6mo。記錄所有患者術(shù)前及術(shù)后1、3、6mo BCVA、OCT檢查結(jié)果及術(shù)后并發(fā)癥情況。BCVA檢查采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表，并轉(zhuǎn)換為LogMAR視力形式記錄后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2結(jié)果

2.1兩組術(shù)前術(shù)后BCVA變化術(shù)前術(shù)后不同時(shí)間兩組BCVA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=2.51，P時(shí)間=0.03；F組間=3.39，P組間=0.01；F組間×?xí)r間=3.26,P組間×?xí)r間=0.03)。A組術(shù)后1、3、6mo BCVA與術(shù)前比較均有所提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.89、8.22、11.87,均P<0.05)；B組術(shù)后1、3、6mo BCVA與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.79、0.82、0.76,均P>0.05)。術(shù)后1、3、6mo兩組BCVA比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 術(shù)前術(shù)后不同時(shí)間BCVA變化

2.2兩組術(shù)前術(shù)后CMT變化術(shù)前術(shù)后不同時(shí)間兩組CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=2.35，P時(shí)間=0.02；F組間=3.99，P組間=0.01；F組間×?xí)r間=3.46,P組間×?xí)r間=0.02)。A組手術(shù)后1、3、6mo CMT與術(shù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.87、9.89、11.56,均P<0.05)；B組術(shù)后1mo CMT與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.56,P<0.05)，術(shù)后3、6mo CMT與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.25、0.45,P>0.05)。術(shù)后1、3、6mo兩組CMT比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3，圖1、2。

表3 術(shù)前術(shù)后CMT變化

圖1 患者ILM剝除術(shù)前OCT圖像，黃斑水腫。

圖2 患者ILM剝除術(shù)后1mo OCT圖像，黃斑水腫明顯消退。

2.3并發(fā)癥患眼3眼術(shù)后出現(xiàn)一過性高眼壓，給予局部降眼壓滴眼液(酒石酸溴莫尼定滴眼液)或前房穿刺放液術(shù)治療后均在1～2d內(nèi)好轉(zhuǎn)；患眼2眼于術(shù)后出現(xiàn)少量玻璃體積血，予口服促吸收劑(致康膠囊、卵磷脂絡(luò)合碘片)治療后均于2wk左右完全吸收；所有患眼術(shù)后均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂孔、眼內(nèi)炎、繼發(fā)性青光眼等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3討論

DME是一種由多種因子參與最終導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞的復(fù)雜過程。內(nèi)層血-視網(wǎng)膜屏障由視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接復(fù)合體及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)組成的內(nèi)層生物單元構(gòu)成，從而能夠保持低滲環(huán)境。外層血-視網(wǎng)膜屏障則由RPE(視網(wǎng)膜色素上皮)細(xì)胞緊密連接組成。血-視網(wǎng)膜屏障破壞導(dǎo)致液體滲漏、視網(wǎng)膜增厚及滲出，從而引起視網(wǎng)膜功能障礙及視力下降[3]。慢性血糖升高引起的玻璃體腔內(nèi)VEGF因子、蛋白激酶C(PKC)及血管緊張素Ⅱ(AⅡ)等血管活性因子高表達(dá)是造成血-視網(wǎng)膜屏障破壞的主要原因。因此視網(wǎng)膜光凝與玻璃體腔注射抗VEGF藥物或糖皮質(zhì)激素是目前治療DME最常用的方法，但治療后仍有部分患者視力無明顯改善[4-7]。除了這些治療選擇之外，針對(duì)特定DME病例的玻璃體視網(wǎng)膜界面異常的手術(shù)治療也正日益得到認(rèn)可。由于多種機(jī)制中玻璃體已經(jīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致DME的原因之一，玻璃體可引起Müller細(xì)胞的牽拉，包括前后、斜向和切向，于是導(dǎo)致細(xì)胞肥大增殖和血管滲漏。PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)可以緩解這種牽拉[8]，也能潛在地抑制由機(jī)械應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子的釋放。不同研究組報(bào)道了PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)治療DME的結(jié)果，其治療效果仍存在爭議。Kumagai等[9]研究均表明，ILM剝除術(shù)對(duì)治療頑固性黃斑水腫有效。Gandorfer等[10]對(duì)12例無玻璃體后脫離的DME患者行玻璃體切割術(shù)，同時(shí)行內(nèi)界膜剝除，并與單純行玻璃體切割術(shù)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示聯(lián)合手術(shù)效果均優(yōu)于單純行玻璃體切割術(shù)，而且術(shù)后視網(wǎng)膜未發(fā)生視網(wǎng)膜前膜及DME復(fù)發(fā)。這些研究結(jié)果均表明，PPV聯(lián)合ILM剝除對(duì)于治療DME有效，這一點(diǎn)上與本研究結(jié)論中PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)能有效治療無玻璃體后脫離的頑固性糖尿病黃斑水腫，提高患者視力一致。而Nakajima等[11]針對(duì)ILM剝除術(shù)對(duì)DME的療效進(jìn)行了Meta分析，通過ILM剝除組與非剝除組的術(shù)前術(shù)后BCVA及CMT來評(píng)估其療效，結(jié)果認(rèn)為，兩組術(shù)前術(shù)后的BCVA及CMT的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而本研究中當(dāng)患者玻璃體已經(jīng)后脫離且沒有牽拉時(shí)，PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)治療效果不佳，這也與Nakajima的研究結(jié)果不矛盾。也就是說，PPV聯(lián)合ILM剝除對(duì)于DME治療的有效性，取決于病變的類型與程度。本研究旨在進(jìn)一步探討影響PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)治療頑固性黃斑水腫療效的主要因素?；跔坷菍?dǎo)致DME眼彌漫性滲漏的一個(gè)重要原因，我們將患者根據(jù)有無后極部黃斑區(qū)玻璃體后脫離分為兩組，結(jié)果表明無玻璃體后脫離的患者術(shù)后黃斑水腫明顯減輕且隨診6mo無明顯復(fù)發(fā)，術(shù)后視力也較有玻璃體后脫離組提升明顯。這可能是由于解除了玻璃體黃斑界面的切線牽拉力，從而更好地促進(jìn)黃斑水腫的吸收。這說明PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)對(duì)于無玻璃體后脫離的頑固性DME患者有較好的治療效果，同時(shí)也更進(jìn)一步證明了玻璃體黃斑界面的牽拉也是影響DME發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后的重要因素。而對(duì)于有玻璃體后脫離的患者術(shù)后1mo黃斑水腫在一定程度上也有所減輕，但效果較無玻璃體后脫離患者差。這可能由于盡管不存在牽拉，但PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)也能消除玻璃體腔及附著于ILM的VEGF及PDGF等炎癥因子[12]，且PPV還可能會(huì)增加玻璃體腔的氧分壓，從而改善眼后段的氧飽和度[13]。因此，在短時(shí)間內(nèi)對(duì)黃斑水腫的消退有一定程度上的療效，但這些因素可能并不是導(dǎo)致這類有玻璃體后脫離的頑固性DME病因的主要因素，術(shù)前BCVA、囊樣水腫最大直徑、黃斑區(qū)缺血等可能都是影響頑固性黃斑水腫預(yù)后的因素[14-15]，因此這類患者術(shù)后黃斑水腫減輕的并不明顯，且效果不能持久，術(shù)后3、6mo復(fù)查時(shí)黃斑水腫都有一定程度的復(fù)發(fā)，同時(shí)術(shù)后視力也無明顯提升。

綜上所述，PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)對(duì)于治療具有玻璃體黃斑緊密黏連的頑固性DME患者效果較好，而對(duì)于已經(jīng)有玻璃體后脫離的頑固性DME的療效并不明顯。但本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，要明確PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)對(duì)頑固性DME的長期療效及具體手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)還需進(jìn)一步大樣本、多中心觀察。由于引起頑固性DME的因素是多方面的，因此臨床治療中應(yīng)針對(duì)不同的疾病情況再?zèng)Q定是否進(jìn)行PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)，或是聯(lián)合其他治療方法從而達(dá)到最佳治療效果。