余 韻 ，王曉藝，歐陽(yáng)正隆，范淑賢，胡玉新，徐明彤，王 梅

（中山大學(xué)1.孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院眼科，廣東廣州510120，2.孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州510120，3.附屬第七醫(yī)院眼科，廣東深圳，518107）

甲狀腺相關(guān)眼?。℅raves′ orbitopathy，GO）是Graves 病在眼部表現(xiàn)，屬于自身免疫性疾病，其病理特征是眼眶淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及水腫，導(dǎo)致眼外肌與眼眶脂肪的增厚與纖維化［1］，進(jìn)而表現(xiàn)為眼球突出、眼瞼后退、重影、視力降低等不同程度的眼部病變。歐洲Graves 眼病專(zhuān)家組（The European Group on Graves′ Orbitopathy，EUGOGO）根據(jù)上述表現(xiàn)的程度不同，分為輕度、中重度以及威脅視力3 種嚴(yán)重程度的分類(lèi)。同時(shí)，GO 依據(jù)軟組織的炎癥表現(xiàn)，分為炎癥活動(dòng)期與炎癥靜止期。以往關(guān)于GO 眼表?yè)p害［2-4］研究，主要針對(duì)活動(dòng)期GO 進(jìn)行分析，然而，靜止期患者也同樣經(jīng)受著眼表的不適。而由于靜止期的眼表?yè)p害的研究較少，迄今為止，臨床上對(duì)靜止期GO 的眼表?yè)p害特點(diǎn)尚不明確，EUGOGO 組織對(duì)GO 的診療指南中也沒(méi)有提出針對(duì)性的治療。因此，鑒于輕度和中重度GO的臨床特點(diǎn)和嚴(yán)重程度不同，本研究期望通過(guò)對(duì)靜止期輕度和中重度甲狀腺相關(guān)眼病眼表?yè)p害的臨床特征進(jìn)行比較，探索有針對(duì)性而有效的治療。

1 材料與方法

1.1 材料和方法

本研究為回顧性研究，收集2017 年4 月至2019 年4 月于中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院內(nèi)分泌與眼科診斷為靜止期輕度及中重度GO 的初診患者資料。隨機(jī)抽取一眼作為研究對(duì)象；如雙眼病情不一致，取較嚴(yán)重眼為研究對(duì)象，記錄一般情況、癥狀、眼部檢查結(jié)果。根據(jù)GO 診斷依據(jù)Bartly 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］診斷GO；并排除以下對(duì)眼表存在影響的情況：①影響眼表微環(huán)境藥物使用史，如：治療瞼板腺疾病、邊緣性瞼緣炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗抑郁等其他疾病的滴眼液、眼膏或全身性藥物；②既往眼科手術(shù)史、眼眶放射治療史；③角膜接觸鏡佩戴史；④倒睫；⑤其他眼表疾病如翼狀胬肉等。以EUGOGO 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］對(duì)GO 進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度分級(jí)：分為輕度、中重度和威脅視力GO；其中，本研究取輕度和中重度GO 患者。以臨床活動(dòng)度評(píng)分（clinical activity score，CAS）［6-7］判斷GO 活動(dòng)性，CAS≥3/7 被認(rèn)為炎癥活動(dòng)。本研究中患者均為靜止期，即CAS<3/7。觀察以下指標(biāo)：裂隙燈檢查角膜上皮染色、上瞼緣瞳孔反射距離1（marginal reflex distance 1，MRD1）、下瞼緣瞳孔反射距離2（mar?ginal reflex distance 2，MRD2）、瞼裂寬度（MRD1+MRD2）、基礎(chǔ)淚液分泌實(shí)驗(yàn)（Schirmer′s test Ⅱ）、淚膜破裂時(shí)間（tear film breakup time，TFBUT）、眼球突出度等。本研究的實(shí)施嚴(yán)格遵照赫爾辛基宣言原則，并且本研究的協(xié)議通過(guò)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)并經(jīng)患者知情同意。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 軟件22.0（Statisti?cal Package for Social Sciences；SPSS Inc.IBM，Ar?monk，NY）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料采用平均值和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用K-S 檢驗(yàn)（Kol?mogorov-Smirnov Test）判斷數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布，若數(shù)據(jù)資料服從正態(tài)分布且方差齊，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；若各組服從正態(tài)分布但方差不齊，則采用t′檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；定性資料采用用頻數(shù)和頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，定性資料的兩組組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法（Fisher′s exact probabilities）。P≤0.05 認(rèn)為差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料以及角膜損害的發(fā)生率分析

本研究共收集靜止期患者192 例192 眼，其中男性58 例（30.2%），女性134 例（69.8%），男女比例為1∶2.3，患者年齡41.1（S=13.9）歲（范圍16～75）。其中，輕度患者121 例121 眼，中重度患者71 例71 眼，輕度患者年齡小于中重度患者。所有患者眼部CAS 評(píng)分均低于3 分，其中輕度GO 患者CAS 評(píng)分0.8（S=0.8）分（范圍0～2）；中重度GO患者CAS 評(píng)分0.8（S=0.7）分（范圍0～2）。靜止期GO 角膜損害的發(fā)生率為34.4%（66 例），其中輕度GO 角膜損害的發(fā)生率為33.1%，與中重度角膜損害的發(fā)生率（36.6%）相似（表1）。

表1 靜止期輕度和中重度GO 患者一般情況Table 1 Demographic characteristics of inactive mild and moderate-severe GO patients［cases（%）/（cases：cases）/mean±SD（range）］

2.2 靜止期輕度GO 眼表?yè)p害的臨床資料分析

靜止期輕度GO 的角膜損害組和無(wú)角膜損害組之間：①在癥狀方面均可出現(xiàn)異物感、畏光、流淚，并且多數(shù)發(fā)生率超過(guò)50%，在體征方面均有眼瞼閉合不全、TFBUT 縮短、眼球突出度增加，而Schirmer′s test Ⅱ和瞼裂寬度并沒(méi)有明顯異常；②兩組比較發(fā)現(xiàn)：在癥狀方面角膜損害患組出現(xiàn)的異物感、畏光，較無(wú)角膜損害組更常見(jiàn)（P≤0.05），在體征方面角膜損害組MRD1 大于無(wú)角膜損害組（P≤0.05）；③靜止期輕度GO CAS 評(píng)分的不同組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中2 分組與0 分組、1分組兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.355，P=0.037；χ2=5.791，P=0.016），而0 分組與1 分組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。

2.3 靜止期中重度GO 眼表?yè)p害的臨床資料分析

靜止期中重度GO 的角膜損害組和無(wú)角膜損害組之間：①在癥狀方面均可出現(xiàn)異物感、畏光、流淚，并且多數(shù)發(fā)生率接近50%，在體征方面均有眼瞼閉合不全、TFBUT 縮短、眼球突出度增加，而Schirmer′s test Ⅱ和瞼裂寬度并沒(méi)有明顯異常；②兩組比較發(fā)現(xiàn)：在癥狀方面各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在體征方面角膜損害組TFBUT 較無(wú)角膜損害組縮短（P≤0.05）；③靜止期中重度度GO CAS評(píng)分的不同組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表3）。

2.4 靜止期GO 輕度和中重度的眼表?yè)p害組臨床資料比較及分析

本研究中，同為角膜損害組，靜止期輕度與中重度GO 之間的癥狀和體征無(wú)明顯差異（表4）。

3 討論

3.1 靜止期GO 眼表?yè)p害的癥狀

既往研究多針對(duì)炎癥期的GO 患者眼表?yè)p害進(jìn)行研究［2-4，8-10］，但靜止期GO 患者同樣具有眼表不適的困苦，如異物感、流淚、畏光等，為此，本研究針對(duì)靜止期患者的眼表?yè)p害進(jìn)行初步分析。結(jié)果顯示，在靜止期輕度以及中重度患者中，仍約有1/3 存在角膜損害；而無(wú)論是否有角膜損害，都會(huì)有眼表不適的癥狀。

靜止期患者眼表?yè)p害的表現(xiàn)在眼表?yè)p害的癥狀方面，本研究結(jié)果顯示，無(wú)論是否有角膜損害，靜止期GO 患者都會(huì)出現(xiàn)異物感、畏光、流淚等癥狀。其中在輕度患者中，角膜損害的患者異物感、畏光等的不適癥狀發(fā)生率高于無(wú)角膜損害的患者。而在中重度患者中，上述癥狀的發(fā)生率在角膜損害組與無(wú)角膜損害組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 靜止期輕度GO 角膜損害組和非角膜損害組之間臨床資料比較分析Table 2 Comparison of clinical characteristics between corneal-damage and non-corneal-damage groups in inactive mild GO［cases（%）or mean±SD］

表3 靜止期中重度GO 角膜損害組和非角膜損害組之間臨床資料比較分析Table 3 Comparison of clinical characteristics between corneal-damage and non-corneal-damage groups in inactive moderate-severe GO［cases（%）or mean±SD］

表4 靜止期GO 輕度和中重度的角膜損害組臨床資料比較及分析Table 4 Comparison of clinical characteristics of corneal-damage groups between inactive mild GO and inactive moderate-severe GO［cases（%）or mean±SD］

3.2 靜止期GO 眼表?yè)p害的體征

引起GO 眼表?yè)p害的原因包括瞼裂增寬、突眼、上瞼后退、上轉(zhuǎn)受限以及無(wú)bell′s 征等［9，11-15］。進(jìn)一步分析，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在輕癥GO 患者中，雖然都存在著瞼裂增寬、突眼等可以導(dǎo)致眼表?yè)p害的因素，但角膜損害組MRD1 大于無(wú)角膜損害組，MRD1 增寬提示在角膜損害組中上瞼后退的程度比無(wú)角膜損害組更加嚴(yán)重，與以往研究［10］一致。因此，對(duì)于輕癥GO，存在角膜損害的患者，需要采取減少上瞼后退的措施治療角膜損害，如采用手術(shù)方式行眼眶減壓術(shù)、上瞼后退矯正術(shù)、或肉毒桿菌毒素注射等。

在輕度和中重度GO 患者中，角膜損害組與無(wú)角膜損害組的TFBUT 均縮短，而中重度患者角膜損害組則較無(wú)角膜損害的TFBUT 縮短更加明顯；提示隨著疾病嚴(yán)重程度增加，淚膜穩(wěn)定性下降也越明顯。

以往關(guān)于GO 炎癥期［2-4，8，16］和靜止期［17-21］眼表?yè)p害的研究，主要針對(duì)Schirmer′s test I 進(jìn)行分析，并且認(rèn)為GO 相關(guān)的炎癥因子攻擊淚腺，影響淚腺分泌功能；而副淚腺功能是維持基礎(chǔ)的淚液分泌，且目前對(duì)GO 患者的基礎(chǔ)淚液分泌研究尚少，所以本研究針對(duì)基礎(chǔ)分泌（即Schirmer′s test Ⅱ）進(jìn)行研究，探討副淚腺的功能變化。雖然本研究靜止期輕度和中重度GO 的Schirmer′s Test Ⅱ結(jié)果均未達(dá)到臨床診斷異常標(biāo)準(zhǔn)，且輕度和中重度GO兩組比較無(wú)明顯差異，但是對(duì)比其他研究［22-26］中正常組Schirmer′s Test Ⅱ結(jié)果均在（13-23）mm 之間，本研究的結(jié)果明顯縮短；提示靜止期GO 的副淚腺功能也可能受損。

本研究中患者雖然皆為靜止期，但CAS 評(píng)分并非為0，提示即使在靜止期的患者中，仍會(huì)有輕度的眼部軟組織的炎癥存在。目前，尚沒(méi)有靜止期GO 患者眼表炎癥的分子生物學(xué)研究，但在活動(dòng)期GO 有關(guān)眼表?yè)p害的炎癥因子的研究中，顯示TSHR 在淚腺中表達(dá)［2，27］、IL-6 等炎癥因子在淚腺和淚液［28-33］、球結(jié)膜中表達(dá)［19，29］，提示炎癥因子也有可能表達(dá)于靜止期GO 的眼部組織中，并與眼表?yè)p害關(guān)，此有待進(jìn)一步研究。

3.3 靜止期GO 眼表?yè)p害的治療提示

2016 年EUGOGO 組織聯(lián)合歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)發(fā)布的Graves 眼病管理指南［34］上提出甲狀腺相關(guān)眼病全程進(jìn)行眼表治療，基礎(chǔ)的治療為采用不含防腐劑的人工淚液。同時(shí)指南議靜止期中重度GO 進(jìn)行開(kāi)眶治療，該手術(shù)可以減輕眼球突出度和眼瞼后退，還有降低眼內(nèi)壓、改善斜視，及當(dāng)患者有視神經(jīng)視網(wǎng)膜微血管循環(huán)障礙時(shí)還可以改善視力。但是開(kāi)眶手術(shù)并未提及對(duì)眼表?yè)p害治療的益處。

而本研究的結(jié)果顯示，靜止期GO 眼表?yè)p害、特別是角膜損害也與眼部組織解剖學(xué)異常有關(guān)，如上瞼后退等，提示靜止期GO 應(yīng)當(dāng)重視改善眼瞼結(jié)構(gòu)異常手術(shù)治療。

3.4 結(jié)論

眼表?yè)p害的表現(xiàn)眾多，還包括球結(jié)膜病變等，而本研究?jī)H針對(duì)靜止期GO 的角膜損害進(jìn)行了臨床分析，其他研究者［21，35］通過(guò)印跡細(xì)胞學(xué)以及共聚焦顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)靜止期GO 患者的球結(jié)膜上皮也存在著細(xì)胞密度降低，球結(jié)膜上皮細(xì)胞鱗狀化生的現(xiàn)象；靜止期GO 患者角膜神經(jīng)退化、敏感性下降［3，36］。因此，在下一步的研究中，需要進(jìn)一步從細(xì)胞及分子層面了解靜止期GO 的眼表?yè)p害特點(diǎn)。

綜上所述，本研究的結(jié)果顯示，靜止期GO 患者的眼表?yè)p害中存在著異物感、畏光等相關(guān)癥狀，而副淚腺功能異常、GO 眼瞼的病變則與眼表?yè)p害有關(guān)，因此提示，靜止期GO 眼表的損害除需要人工淚液治療之外，尚需糾正GO 的眼瞼結(jié)構(gòu)和功能異常等，既可以減少角膜損害，還可以改善容貌，減輕心理負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量。