高瑜晨 雍曾花 竇云龍 袁寶強(qiáng)

1 臨床資料患兒男，足月順產(chǎn)，其母孕期與分娩期未見異常。患兒出生后過于安靜，運(yùn)動(dòng)量??；5月齡時(shí)發(fā)現(xiàn)不能抓握，不能抬頭，肢體力量差，家長(zhǎng)未予重視；7月齡時(shí)仍豎頭不穩(wěn)，抓握不靈活，獨(dú)坐不穩(wěn)。至外院就診，髖關(guān)節(jié)X線攝片檢查未見明顯異常，運(yùn)動(dòng)能力評(píng)估結(jié)果提示發(fā)育落后，家長(zhǎng)拒絕行頭顱MRI檢查。至1歲時(shí)，患兒仍不能獨(dú)站，外院頭顱MRI檢查提示代謝性腦病，重點(diǎn)考慮異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和球狀細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。其父母非近親結(jié)婚，父母和哥哥均正常，無類似疾病家族史?；純鹤猿錾涟l(fā)病前無藥物和毒物接觸史。入院體格檢查示：體溫36.6℃，呼吸26次／min，無特殊面容，頭圍45 cm，身長(zhǎng)73 cm，體重12.5 kg，心肺、腹部檢查無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查示：豎頭穩(wěn)，可獨(dú)坐，四肢肌力4級(jí)，肌張力低下，膝腱反射未引出，病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)均未見明顯異常，ALT 53 U／L，AST 59 U／L，肌酸激酶（CK）1 632 U／L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）186 U／L。雙腎、腎血管、腎上腺彩色多普勒超聲檢查未見明顯異常。24 h視頻腦電圖檢查正常。血氨基酸代謝物篩查未見明顯異常。聽覺誘發(fā)腦干電位檢查結(jié)果如下。①客觀聽閾測(cè)定：左耳35 dB，右耳35 dB；②腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）：雙側(cè)各波波形差，波幅降低，雙側(cè)Ⅲ～Ⅳ波潛伏期延長(zhǎng)，雙側(cè)Ⅰ～Ⅲ峰間期延長(zhǎng)，提示BAEP異常。頭顱MRI檢查示：兩側(cè)大腦半球腦白質(zhì)區(qū)T1加權(quán)（T1WI）、T2加權(quán)（T2WI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）均出現(xiàn)異常信號(hào)，提示腦白質(zhì)病變可能（圖1）。四肢肌電圖檢查示：四肢近端肌運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限縮短，波幅降低，并見較多短棘波多相電位，上下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）正常，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（CMAP）波幅降低，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）正常，F(xiàn)波上、下肢神經(jīng)測(cè)定潛伏期、引出率均正常，提示肌源性損害。Peabody運(yùn)動(dòng)發(fā)育量表評(píng)估結(jié)果提示大運(yùn)動(dòng)與精細(xì)運(yùn)動(dòng)均差。

圖1 頭顱MRI檢查結(jié)果

征得家屬知情同意后，分別取患兒、患兒父母外周血2 mL，置于含EDTA抗凝試管中，委托北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行基因檢測(cè)。結(jié)果顯示，在患兒的層粘連蛋白α2鏈（laminin subunit alpha 2，LAMA2）基因中發(fā)現(xiàn)c.8988＋1G＞A（編碼區(qū)第8 988號(hào)核苷酸后內(nèi)含子中第1位核苷酸由G變?yōu)锳）的雜合核苷酸突變，為剪切變異。該突變可能影響蛋白質(zhì)功能?；純焊改冈摶蛭稽c(diǎn)均未見異常（圖2）。

圖2 患兒及其父母LAMA 2基因檢測(cè)結(jié)果

結(jié)合患兒的病史、癥狀、體征和輔助檢查結(jié)果，診斷為先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良（CMD），予神經(jīng)生長(zhǎng)因子、運(yùn)動(dòng)療法、小兒推拿和理療等綜合康復(fù)治療后，其癥狀無明顯改善。

2 討 論肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（MDS）是一組以進(jìn)行性加重的肌無力和支配運(yùn)動(dòng)的肌肉變性為特征的遺傳性疾病。在臨床上被分為6類，分別為Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）、Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良（BMD）、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良（LGMD）、遠(yuǎn)端肌病、CMD、肩-肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良。近來，越來越廣泛的基因研究結(jié)果顯著提高了臨床醫(yī)師對(duì)肌肉疾病領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)。目前，根據(jù)特定的基因突變定義了50多種MDS類型，每一種都有不同的肌肉分布模式，以及不同的骨骼肌以外的器官參與［1］。

CMD是一組出生時(shí)或出生后數(shù)月內(nèi)發(fā)病的疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，具有遺傳異質(zhì)性，屬常染色體隱性遺傳病?；純和ǔＴ诔錾鷷r(shí)或嬰兒早期出現(xiàn)肌肉無力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩或停止、關(guān)節(jié)和（或）脊柱僵硬［2］，常被誤診為嬰幼兒發(fā)育遲緩。1960年由日本學(xué)者福山首先提出CMD，并將其分為福山型和非福山型兩大類。非福山型又可分為merosin缺乏癥、肌-眼-腦病、Walker-Warburg綜合征、CMD合并脊柱強(qiáng)直綜合征和Ullrich病。世界上不同地區(qū)的CMD發(fā)病率尚不清楚。研究［3］結(jié)果顯示，CMD的總發(fā)病率為0.99／10萬人，且很有可能被低估。CMD的診斷和表型鑒別依賴于臨床表現(xiàn)、肌肉活組織檢查（簡(jiǎn)稱活檢）、腦和肌肉的影像學(xué)檢查、電生理檢查，以及分子遺傳學(xué)檢測(cè)。

根據(jù)起病年齡和病情輕重程度可將LAMA2基因突變引起的CMD分為CMD1A型（MDC1A）和LGMD兩種表型。LAMA2基因位于6號(hào)染色體（6q22-q23）的長(zhǎng)臂上，編碼層粘連蛋白211亞型的α2重鏈。LAMA2-CMD相關(guān)營(yíng)養(yǎng)不良（LAMA2-CMD-RD）由LAMA2基因突變引起，患兒臨床表現(xiàn)為先天性肌張力減退，運(yùn)動(dòng)延遲或停滯，進(jìn)食困難，漸進(jìn)性限制性呼吸功能不全伴彌漫性關(guān)節(jié)攣縮和脊柱僵硬。merosin蛋白完全缺失的患者通常與更嚴(yán)重的非接觸性表型相關(guān)，其最大運(yùn)動(dòng)能力是坐位和立位支持［4］。一部分merosin蛋白缺失的患者的表型往往更溫和、多變，發(fā)病后大多數(shù)患者的認(rèn)知能力正常。20%～30%患者并發(fā)癲癇，所有患者的頭顱MRI檢查在T2WI和FLAIR圖像上均顯示腦白質(zhì)高信號(hào)，但在發(fā)病時(shí)間6個(gè)月以上的患者中可見腦白質(zhì)信號(hào)呈彌漫性異常［5］。

LGMD是一組以骨盆帶和肩胛帶肌進(jìn)行性肌無力為特征的疾病，分為常染色體顯性遺傳型（LGMD1）和隱性遺傳型（LGMD2）兩種。LGMD2是LGMD中更為常見的亞型［6］。LGMD2A由編碼鈣蛋白酶-3（calpain-3，CAPN3）的基因缺陷引起，肌肉活檢可見CAPN3減少或缺失。LGMD2A患者的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)和疾病進(jìn)展的差異較大。LGMD2A患者的發(fā)病年齡常為13歲左右，但1～67歲均可發(fā)病，一般來說，病程進(jìn)展緩慢，患者平均年齡35歲左右開始借助輪椅，需使用呼吸機(jī)者很少，患者的平均壽命與普通人相似［7-8］。

本例患兒在其母孕期和出生時(shí)均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，出生后生長(zhǎng)發(fā)育明顯落后。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血CK水平明顯升高，肌電圖檢查提示肌源性損害可能，頭顱MRI提示兩側(cè)大腦半球腦白質(zhì)區(qū)異常信號(hào)。最初考慮診斷為腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良與CMD的臨床表現(xiàn)和頭顱MRI表現(xiàn)相類似?；純旱幕驒z測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAMA2基因c.8988＋1G＞A的雜合核苷酸變異。Geranmayeh等［4］報(bào)道的51例CMD患者中有1例的基因突變位點(diǎn)與本例患兒相同，證實(shí)了該變異的致病性，CMD診斷明確。目前尚無該基因突變?nèi)绾胃淖兙幋a蛋白質(zhì)功能的報(bào)道。該變異不屬于多態(tài)性變化，在人群中的發(fā)生率極低。本例患兒診斷的不足之處是未進(jìn)行肌肉活檢，且患兒目前年齡較小，尚不能鑒別其類型為MDC1A或LGMD。

CMD臨床表現(xiàn)和遺傳特征的復(fù)雜性導(dǎo)致了不同的遺傳和臨床分類方式［9］。下一代測(cè)序和組織病理學(xué)檢查技術(shù)可識(shí)別由特定基因突變導(dǎo)致的不同亞型CMD，但目前仍無有效的治療方案。進(jìn)一步明確CMD臨床和遺傳的異質(zhì)性、治療目標(biāo)，以及患者的護(hù)理方案將是未來的研究方向。