寧俊杰，陳華友，官曉艷，李雪梅

0 引言

超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Super refractory status epilepticus，SRSE)是2011年倫敦因斯布魯克癲癇討論會(huì)期間被引入的，定義為開(kāi)始使用麻醉藥物治療24 h后仍有反復(fù)或持續(xù)的癲癇持續(xù)狀態(tài)，包括減少或停用麻醉藥物后仍復(fù)發(fā)的癲癇[1]。SRSE是一種罕見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，對(duì)一二線抗癲癇藥及麻醉藥物治療可能缺乏反應(yīng)性，所以一旦發(fā)生SRSE常伴發(fā)極高的死亡率?，F(xiàn)報(bào)道我科通過(guò)生酮飲食(Ketogenic diet,KD)成功救治1例超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)提高對(duì)該病及生酮飲食的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，男，13歲，因“反復(fù)抽搐2 d,加重伴意識(shí)障礙半天”于2019年11月2日入我院PICU。既往確診癲癇病史，但未正規(guī)診治。入院查體:體溫:38.1 ℃，脈搏:145次/min，呼吸:22次/min，血壓:146/94 mmHg，氧飽和度92%，體重60 kg，格拉斯哥昏迷評(píng)分3分，呼之不應(yīng)，壓眶反應(yīng)僅有皺眉,面色口唇欠紅潤(rùn)，結(jié)膜稍充血，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直接及間接對(duì)光反射遲鈍，咽紅，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心音有力，律齊，未聞及雜音，腹軟，不脹，肝脾不大，無(wú)包塊，肌張力低下，雙側(cè)生理性神經(jīng)反射未引出,病理征陰性。腦膜刺激征陰性。輔助檢查:11月2日血液分析：白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.98×109/L，中性粒細(xì)胞百分率74.4%，淋巴細(xì)胞百分率11.5%，血紅蛋白測(cè)定126 g/L，血小板計(jì)數(shù)245×109/L，C反應(yīng)蛋白56.6 mg/L；血氨、降鈣素原、心肌酶譜、凝血、肝腎功、電解質(zhì)未見(jiàn)明顯異常；腦脊液常規(guī)、生化未見(jiàn)明顯異常，腦脊液壓力16 cmH2O；頭顱MRI:DWI上右側(cè)額葉皮層斑條狀稍高信號(hào)，所致原因待查；床旁腦電圖(30 min)：①背景活動(dòng)慢化；②右側(cè)額、中央及前中顳區(qū)棘波、棘慢波、慢波接近持續(xù)發(fā)放(見(jiàn)圖1)；咽拭子流感PCR陰性；11月7日腦脊液及外周血中樞神經(jīng)系統(tǒng)病原體抗體21項(xiàng)IgM均陰性，自身免疫性腦炎抗體陰性。入院后予以有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，頭孢曲松、阿昔洛韋聯(lián)合抗感染，并予以咪達(dá)唑侖10 mg/h，丙戊酸鈉注射液2 mg/(kg·h)，卡馬西平片0.2 g tid口服止驚，甲強(qiáng)龍注射液沖擊3 d抗炎治療，患兒仍有反復(fù)驚厥。于11月7日(入院第6日)與家屬溝通后啟用生酮飲食療法，次日患兒驚厥次數(shù)明顯減少(見(jiàn)圖2)。11月10日停用丙戊酸鈉注射液，繼續(xù)丙戊酸鈉緩釋片0.4 g bid口服。檢測(cè)結(jié)果正常。

圖1 SRSE患兒腦電圖注：腦電圖提示背景活動(dòng)慢化；右側(cè)額、中央及前中顳區(qū)棘波、棘慢波、慢波接近持續(xù)發(fā)放

圖2 SRSE患兒主要治療和驚厥發(fā)作次數(shù)變化

最終診斷：①超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)；②癲癇。

生酮飲食期間維持患兒尿酮在4～5 mmol/L之間，并監(jiān)測(cè)患兒血脂、血糖、肝功指標(biāo)，均提示正常；患兒僅有腹瀉癥狀，予以益生菌、蒙脫石散治療后緩解。11月18日行24 h視頻腦電圖：醒睡各期右側(cè)額、中央?yún)^(qū)(右中央?yún)^(qū)為主)棘波、尖波、棘慢波、尖慢波連續(xù)發(fā)放；監(jiān)測(cè)到醒睡期4次右側(cè)額、中央?yún)^(qū)起始局灶性發(fā)作。11月21日出院時(shí)患兒全天驚厥僅發(fā)作1次，表現(xiàn)為小發(fā)作。目前隨訪患兒偶有驚厥發(fā)作，運(yùn)動(dòng)能力、智力水平同往常。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)”和“生酮飲食”為中文關(guān)鍵詞，檢索建庫(kù)至2019年11月萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)，共0篇中文文獻(xiàn)；以“Super refractory status epilepticus”、“Ketogenic diet”為英文關(guān)鍵詞，檢索2000年1月至2019年11月PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，共有9篇英文文獻(xiàn)[2-10]，共報(bào)道56例患者，4例患者來(lái)自香港，1例來(lái)自臺(tái)灣，1例患者來(lái)自日本，其余來(lái)自歐美國(guó)家，其中兒童47例，成人9例。文獻(xiàn)類型包括回顧性分析、病例報(bào)告等，缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?，F(xiàn)結(jié)合本例報(bào)道，本文對(duì)這57例病例進(jìn)行描述性分析。

57例患者加用生酮飲食治療后癲癇控制時(shí)間跨度較大，24 h～6個(gè)月不等，平均為(42.58±49.73)d，其中52例最終治愈，4例效果不顯著，1例非生酮飲食相關(guān)性死亡，總體有效率為91.2%，有效率遠(yuǎn)高于生酮飲食治療嬰兒痙攣癥64.4%、Lennox-Gastaut綜合征68.1%、Dravet綜合征65%及Doose綜合征78%[11]。除去文獻(xiàn)中未提及原發(fā)疾病的34例患者，其余23例超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者原發(fā)疾病為癲癇(包括Lennox-Gastaut綜合征、遺傳性癲癇、難治性癲癇、耐藥性癲癇共7例，30.4%)，自身免疫性腦炎(7例，30.4%)，熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征(5例,21.3%)，新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(2例，8.7%)，腦出血(1例,4.3%)及非酮癥高血糖(1例,4.3%)。報(bào)道的生酮飲食不良反應(yīng)主要為胃腸道不適、三酰甘油升高及第1周內(nèi)出現(xiàn)低血糖。

3 討論

超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)是一種罕見(jiàn)但非常重要的臨床表現(xiàn)，因其常常伴發(fā)極高的死亡率。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，芬蘭成年人口中SRSE的發(fā)病率為0.74/100 000，1年死亡率為36%[12]，德國(guó)SRSE的發(fā)病率為3.0/100 000，出院死亡率為39.9%[13]，而我國(guó)一項(xiàng)單中心回顧性研究認(rèn)為SRSE的死亡率高達(dá)50%[14]。目前尚無(wú)兒童的相關(guān)統(tǒng)計(jì)，僅印度的一項(xiàng)回顧性分析指出，SRSE常發(fā)生于兒童、老年人及突發(fā)性癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)的患者[15]。Shorvon等[16]認(rèn)為，SRSE通常發(fā)生在下面兩種非常獨(dú)特的臨床情況之中：①嚴(yán)重的急性腦損傷患者；②既往沒(méi)有癲癇病史，沒(méi)有明顯誘因突發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者。

目前超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)病原因尚不清楚，推測(cè)可能是與以下機(jī)制相關(guān)[17]：①“受體販運(yùn)”減少了細(xì)胞內(nèi)功能性γ-氨基丁酸(GABA)受體的數(shù)量，GABA活性下降可能是癲癇持續(xù)發(fā)作的重要原因；②癲癇持續(xù)狀態(tài)的細(xì)胞外離子環(huán)境改變，因?yàn)橐种菩訥ABA介導(dǎo)的電流可能隨著細(xì)胞外氯化物濃度的變化而變得興奮；③線粒體衰竭或功能不足可能導(dǎo)致癲癇終止失??；④炎癥性疾病導(dǎo)致血腦屏障(BBB)破壞，而BBB的泄漏導(dǎo)致高水平鉀及神經(jīng)興奮性。

盡管絕大多數(shù)SE患者對(duì)一二線抗癲癇藥物治療反應(yīng)尚可，但少數(shù)患者仍需運(yùn)用麻醉藥物才可以控制癲癇發(fā)作，甚至極少數(shù)患者甚至對(duì)這些藥物均無(wú)反應(yīng)，并構(gòu)成了SRSE。由于這部分患者數(shù)量很少，目前尚未對(duì)其病因、病理生理學(xué)和治療進(jìn)行確切的研究，而這些研究仍基于專家意見(jiàn)，感染性、自身免疫性或副腫瘤性腦病可能是SRSE發(fā)病的主要病因。我國(guó)Tian等[14]認(rèn)為，SRSE病例中有67.7%是由急性腦炎引起的，腦炎(β=8.250(1.8～37.82),P=0.007)是SE向SRSE進(jìn)展的決定因素[15]。

國(guó)外Hocker等[18]認(rèn)為，盡管使用了麻醉藥物控制癲癇發(fā)作，但所有接受連續(xù)影像學(xué)檢查的SRSE患者均出現(xiàn)了腦萎縮，且萎縮程度似乎與SRSE的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，但研究未評(píng)估腦萎縮發(fā)展對(duì)SRSE幸存者長(zhǎng)期認(rèn)知功能的影響。我國(guó)學(xué)者在隨訪SRSE幸存者中發(fā)現(xiàn)，患者3個(gè)月后格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GOS得分)與出院時(shí)相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(4.1±1.2) vs (3.1±1.2)]，提示功能結(jié)局有顯著改善[19]。

目前臨床上仍缺乏對(duì)超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)批準(zhǔn)的治療方法及具有循證意義的治療手段，現(xiàn)治療方法主要是基于各國(guó)成功的病例報(bào)告，包括使用氯胺酮、吸入麻醉藥、靜脈使用免疫球蛋白(IVIG)、靜脈輸注類固醇、亞低溫、電驚厥療法(ECT)、經(jīng)顱磁刺激(TMS)和迷走神經(jīng)刺激(VNS)等[20-22]。本例患兒規(guī)范予以咪達(dá)唑侖、丙戊酸鈉及卡馬西平治療，甚至期間加用甲強(qiáng)龍沖擊后患兒仍有反復(fù)驚厥，且無(wú)緩解跡象，最終予以生酮飲食后抽搐明顯緩解。國(guó)外亦有多項(xiàng)研究回顧分析了超難治性癲癇病患者接受KD治療后，絕大多數(shù)癲癇狀態(tài)得到明顯減輕，且未報(bào)告生酮飲食相關(guān)的嚴(yán)重副作用[7,9]，與本例結(jié)果一致，提示生酮飲食可能是治療兒童SRSE的有效措施。本例患兒予以生酮飲食治療后啟動(dòng)期即可見(jiàn)明顯效果，但有研究顯示部分患者在KD治療3～6月起效[11]。

雖然生酮飲食已取得巨大成功，但遺憾的是目前仍存在許多技術(shù)難度，例如如何為患兒提供及選擇食物、何時(shí)加用生酮飲食、缺乏具有KD管理經(jīng)驗(yàn)的營(yíng)養(yǎng)師以及如何監(jiān)測(cè)生酮不良反應(yīng)等；且KD的最佳方案尚未確定，需要更多的循證證據(jù)明確SRSE中KD的有效性、安全性及耐受性。